一种伊马替尼的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种伊马替尼的合成方法，属于医药中间体合成领域。以N‑(5‑氨基‑2‑甲基苯基)‑4‑(3‑吡啶)‑2‑嘧啶胺为原料，经硅烷化反应后，接着在碱和催化剂作用下与4‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪)甲基]苯甲酸二盐酸盐在N,N'‑羰基二咪唑中进行缩合反应得到伊马替尼。本发明专利技术收率高，产品易纯化质量好、纯度高，操作简单，适合工业化生产。

A synthetic method of imatinib

The invention discloses a synthetic method of imatinib, which belongs to the field of pharmaceutical intermediates synthesis. Imatinib was synthesized from N(5_amino_2_methylphenyl)4(3_pyridine)2_pyrimidine amine by silylation reaction followed by condensation reaction with 4[(4_methyl_1_piperazine) methyl] benzoate dihydrochloride in N, N'carbonyl diimidazole under the action of alkali and catalyst. The invention has the advantages of high yield, easy purification, good quality, high purity, simple operation and suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种伊马替尼的合成方法
本专利技术属于药物中间体合成领域，具体涉及一种伊马替尼的合成方法。
技术介绍
甲磺酸伊马替尼由诺华公司研发，是全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂。甲磺酸伊马替尼于2001年5月10日获得美国食品与药品管理局(FDA)的批准，用于治疗α-干扰素(interferon—alfa)治疗失败胚细胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。伊马替尼化学名4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺(结构如式(I)所示)。现有技术中有多篇文献报道了伊马替尼的合成方法，主要是通过构建伊马替尼的酰胺键来合成伊马替尼。中国专利文献CN101921260A公开了一种伊马替尼的制备方法，该方法是用N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶和4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酸为起始原料，在有机溶剂中在催化剂的作用下，在50℃～90℃的温度下滴加亚磷酸酯反应得到伊马替尼。该方法的缺点是：产生大量含DMF废水，污染环境。美国专利US2013/41149报道了伊马酸乙酯与伊马胺酰化得伊马替尼，该方法优点是收率高，缺点是产品纯度＜98％，不符合原料药的制备要求。CN103848813、US2012/46463和WO2012/131711等专利文献中都是采用伊马酸的酰氯与伊马胺酰化来制备伊马替尼，此类方法优点是成本低，缺点是氯化亚砜腐蚀性高，污染大。WO2015/188243报道了伊马酸和伊马胺在缩合剂HOBT和EDC.HCl作用下生成伊马替尼，该方法所得产品虽然可满足纯度要求，但使用的缩合剂价格较贵，并且在后处理过程中需要大量水洗除去缩合剂带来的副产物。现有伊马替尼的合成技术存在杂质多、环境污染大、成本高等缺点，所以有必要寻求一种能简化工艺步骤、减少环境污染和降低生产成本的新的伊马替尼合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术存在的缺陷，提供一种伊马替尼的合成方法，该方法收率高、产品易纯化、操作简单，适合工业化生产。本专利技术所采用的技术方案中，重点改进了氨基部分的亲核性，同时对缩合剂从成本和处理剂角度进行优化。一种伊马替尼的合成方法，包括如下步骤：1)硅烷化反应：N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺III与HMDS在Lewis酸催化剂存在下，无溶剂升温回流反应，得到化合物IV；2)缩合反应：化合物IV和4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]苯甲酸二盐酸盐II在碱和催化剂作用下，与N,N'-羰基二咪唑在有机溶剂中反应，得到伊马替尼I。反应路线如下：进一步地，所述步骤(1)中，Lewis酸催化剂选自氯化铵或无水三氯化铁；加入量为原料III当量的5％以下。原料III和HMDS的摩尔比为1：3-10。本步反应中，不加入Lewis酸催化剂通过延长反应时间，仍可以反应完全。从反应的连续性来说，优选氯化铵。进一步地，所述步骤(2)中有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯。进一步地，所述步骤(2)中所述碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、碳酸钠或碳酸钾，优选二异丙基乙基胺；化合物(II)和碱的摩尔比为1:1-3，优选1:2。进一步地，所述催化剂为四丁基氟化铵，化合物(IV)和催化剂的摩尔比为1:0.01-0.03。进一步地，所述步骤(2)中化合物(II)和N,N'-羰基二咪唑的摩尔比为1:1-1.1。进一步地，所述步骤(2)中化合物(IV)和化合物(II)的摩尔比为1:1-1.2。进一步地，所述步骤(2)中酰化反应为-20～40℃，优选0-40℃。本专利技术与现有技术相比，其有益效果为：(1)本专利技术制备中间体化合物(IV)N-三甲基硅基-(5-N-三甲基硅基氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺为全新结构，具有较高反应活性，在不使用昂贵缩合剂、且反应条件温和的前提下，N,N'-羰基二咪唑和碱的条件下与化合物(II)快速完成缩合反应。(2)本专利技术原料转化完全，杂质少，产品收率高、质量好，纯度达到99.5％以上。(3)本专利技术避免了昂贵缩合剂和环境污染大试剂的使用，反应周期短，易于操作，适合工业化生产。具体实施方式实施例1化合物(IV)的合成第一步，N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺27.7g(100.0mmol，1.0eq)、六甲基二硅氨烷96.9g(600.0mmol，6.0eq)置反应瓶中，加热至回流反应过夜，TLC中控原料反应完全，降温，减压浓缩出溶剂和过量的六甲基二硅基氨烷，得黄色油状物41.3g，HPLC纯度95.3％，收率98.1％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：0.11(s,9H,NSi(CH3)3)，0.15(s,9H,Si(CH3)3)，2.06(s,3H,CH3),2.84(broad,1H,NH),6.33(dd,1H,J＝8.0and2.3Hz,Ph-H-4),6.71(d,1H,J＝2.3Hz,Ph-H-2),6.79(d,1H,J＝8.0Hz,Ph-H-5),7.22(d,1H,J＝5.2Hz,pyrim-H-5),7.51(ddd,1H,J＝8.0and4.8Hz,pyr-H-5),8.25(td,1H,J＝8.0and1.7Hz,pyr-H-4),8.42(d,1H,J＝5.2Hz,pyrim-H-6),8.60(dd,1H,J＝4.8and1.7Hz,pyr-H-6),9.17(d,1H,J＝1.7Hz,pyr-H-2)ppm.ESI+[M+H]+＝422.2。化合物(I)的合成第二步，4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]苯甲酸二盐酸盐33.1g(107.8mmol，1.1eq)和100g四氢呋喃置反应瓶中，控温10-20℃下加入三乙胺21.8g(215.6mmol，2.2eq)搅拌30分钟后，加入四丁基氟化铵0.26g(0.98mmol，1％eq)，分批加入N,N'-羰基二咪唑17.5g(107.8mmol，1.1eq)室温搅拌3小时，0-10℃下滴加入上步所得41.3g化合物(IV)(98.1mmol，1.0eq)溶于60g四氢呋喃的溶液，滴毕，室温搅拌2小时，TLC中控原料反应完全，减压蒸出溶剂，加入150g浓度为10％的盐酸水溶液，搅拌2小时，加入二氯甲烷萃取(90g×2)，水层加入用10％氢氧化钠调节pH值8-9，过滤，固体用异丙醇重结晶，得到白色固体伊马替尼43.8g，收率90.6％，mp:208.3-209.0℃，HPLC纯度99.8％，没有大于0.05％的单个杂质，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：2.17(s,3H,pip-CH3),2.24(s,3H,Ph-CH3),2.34(brs,8H,pip-CH2-),3.54(s,2H,Ph-CH2-N),7.20(d,1H,J＝8.3Hz,Ph-H-10),7.42-7.45(m,3H,Pyr-H-5andPh-H-14),7.46(dd,1H,J＝8.3and1.5Hz,Ph-H-9),7.53(dd,1H,J＝7.9and4.8Hz,Pry-H-2),7.93(d,2H,J＝8.1Hz,Ph-H-13),8.13(d,1H,J＝1.5Hz,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种伊马替尼的合成方法，其特征在于，反应方程式如下：

【技术特征摘要】
1.一种伊马替尼的合成方法，其特征在于，反应方程式如下：包括如下步骤：1)硅烷化反应：N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺III与HMDS在Lewis酸催化剂存在下，无溶剂升温回流反应，得到化合物IV；2)缩合反应：化合物IV和4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]苯甲酸二盐酸盐II在碱和催化剂作用下，与N,N'-羰基二咪唑在有机溶剂中反应，得到伊马替尼I。2.根据权利要求1所述的一种伊马替尼的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中，Lewis酸催化剂选自氯化铵或无水三氯化铁；加入量为原料III当量的5％以下。3.根据权利要求1所述的一种伊马替尼的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中，原料III与HMDS的摩尔比为1：3-10。4.根据权利要求1所述的一种伊马替尼的合成方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：张小顺，
申请(专利权)人：安徽海康药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34