英夫利西单抗冻干制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种英夫利西单抗冻干制剂。具体地，本发明专利技术涉及一种冻干制剂，其包含英夫利西单抗、组氨酸缓冲体系、结构保护剂和表面活性剂，其中，在复溶之后，所述制剂中的英夫利西单抗浓度为100‑200mg/ml。

Inflihard Xidan antifreeze preparation

The invention relates to an anti freeze dry preparation of Xidan. Specifically, the present invention relates to a lyophilized preparation comprising infliximab, histidine buffer system, structural protector and surfactant, wherein the concentration of infliximab in the preparation after resolving is 100_200 mg/ml.

【技术实现步骤摘要】
英夫利西单抗冻干制剂
本专利技术涉及制药领域，具体地，本专利技术涉及一种含有英夫利西单抗的冻干制剂，其复溶后可以得到适合皮下给药的英夫利西单抗制剂。
技术介绍
英夫利西单抗(infliximab,CAS#170277-31-3)是一种人鼠嵌合单抗，其通过特异性结合人体内的TNF-α，阻止TNF-α与其细胞表面受体结合，从而阻断了TNF-α的生物学活性，最终减轻炎症反应并减少破骨细胞激活，达到控制并缓解症状的目的。英夫利西单抗可用于治疗类风湿性关节炎、银屑病、强制性脊柱炎、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病等。目前已上市的为冻干制剂，该注射制剂的配制中，使用水复溶以后体系中的英夫利西单抗的浓度为10mg/mL，该制剂通过静脉注射(i.v.)方式给药。而类风湿性关节炎、银屑病、强制性脊柱炎、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病等都是慢性疾病，需要病人长期甚至终生给药。且静脉给药方式只能在医院的环境下进行，通常100-200ml产品需要花费一个小时甚至更长时间，非常不利于患者的使用，因此目前市场上对该制剂的依从性较低。高浓度的英夫利西单抗制剂可以大大缩短给药时间。由于其使用的方便性，高浓度的英夫利西单抗制剂成为人们关注的焦点。但单抗浓度的提高会增大制剂溶液的粘度，难以实现制剂的制备和给药。因此，适合于皮下给药的稳定的高浓度生物制剂具有较大的市场需求和前景。
技术实现思路
在一方面，本专利技术涉及一种冻干制剂，其包含英夫利西单抗、组氨酸缓冲体系、结构保护剂和表面活性剂，其中，在冻干之前，在所述制剂中，英夫利西单抗浓度为约10-80mg/ml，组氨酸缓冲体系中组氨酸的浓度为约1-20mM，结构保护剂的浓度为约5-100mg/ml，表面活性剂的浓度为约0.001-1mg/ml；并且在复溶之后，所述制剂中的英夫利西单抗浓度为约100-200mg/ml。在一优选实施方案中，在冻干之前，所述制剂中英夫利西单抗的浓度可以为约25-60mg/ml，更优选约30-50mg/ml，最优选约40mg/ml。在另一优选实施方案中，在冻干之前，所述制剂中的组氨酸的浓度可以为约3-10mM，优选约5mM。在又一优选实施方案中，所述制剂中的结构保护剂选自碳水化合物、氨基酸及其组合，优选为蔗糖、海藻糖或其组合，更优选蔗糖。在冻干之前，结构保护剂的浓度可以为约5-75mg/ml，更优选为约5-50mg/ml，最优选约25mg/ml。在还一优选实施方案中，所述制剂中的表面活性剂选自聚山梨酯类、泊洛沙姆、triton、十二烷基硫酸钠、月桂硫酸钠、辛基糖苷钠、月桂基-磺基甜菜碱、聚乙二醇、聚丙二醇或它们的混合物，优选为聚山梨酯80。在冻干之前，表面活性剂浓度可以为约0.01-0.4mg/ml，更优选为约0.025-0.1mg/ml。在一实施方案中，在冻干之前，所述制剂的pH值为约4.0-8.0，优选为约4.5-6.0，更优选为约5.0-5.4。在一实施方案中，所述冻干制剂复溶后，具有至少一种以下性质：粘度为约40cP以下，和渗透压为约250-530mOsmol/kg。在一实施方案中，在复溶之后，所述制剂中英夫利西单抗的浓度可以为约130-190mg/ml，更优选约140-170mg/ml、150-160mg/ml。在又一方面，本专利技术还涉及所述冻干制剂在制备用于预防或治疗人类自身免疫相关疾病的药物中的用途。在又一方面，本专利技术还涉及一种预防或治疗人类自身免疫相关疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药本专利技术的冻干制剂。在又一方面，本专利技术还涉及用于预防或治疗人类自身免疫相关疾病的本专利技术的冻干制剂。在一实施方案中，所述疾病包括类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、银屑病性关节炎、斑块状银屑病等。具体实施方式一般定义和术语除非另有说明，本文所用的术语和短语具有下文所列的含义。特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域技术人员通常理解的含义进行解释。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。术语“约”、“大约”当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95％的置信区间内)或在指定数值的±10％内，或更宽范围内。表述“包含”或与其同义的类似表述“包括”、“含有”和“具有”等是开放性的，不排除额外的未列举的元素、步骤或成分。表述“由…组成”排除未指明的任何元素、步骤或成分。表述“基本上由…组成”指范围限制在指定的元素、步骤或成分，加上任选存在的不会实质上影响所要求保护的主题的基本和新的特征的元素、步骤或成分。应当理解，表述“包含”涵盖表述“基本上由…组成”和“由…组成”。术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，组合物任选地包含抗氧化剂涵盖包含或者不包含抗氧化剂的情况。除非另有说明，本文的百分比、份数等都按重量计。术语“组氨酸缓冲液”或“组氨酸缓冲体系”表示组氨酸与任选存在的用于调节pH的酸如盐酸、醋酸、硫酸等组合得到的缓冲体系。在表征制剂中的组氨酸缓冲体系时，通常使用的是其中的组氨酸的浓度的总和，包括其游离和电离形式。组氨酸缓冲液的实例包括但不限于组氨酸/盐酸、组氨酸/醋酸、组氨酸/硫酸等。本专利技术优选的组氨酸缓冲液是组氨酸/盐酸缓冲液。术语“碳水化合物”包括单糖、二糖、低聚糖和多糖。碳水化合物的实例包括但不限于果糖、葡萄糖、蔗糖、海藻糖、甘露糖、乳糖、甘露糖、麦芽糖、果糖、山梨糖、葡聚糖、糊精、环糊精、羟乙基淀粉或其组合。术语“氨基酸”包括氨基酸和/或其药学上可接受的盐。氨基酸的实例包括但不限于丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或其组合。“药学上可接受的盐”是指与药学上可接受的无毒的碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸形成的盐。例如与以下无机酸形成的盐：例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或硝酸；或者与以下有机酸形成的盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、烟酸、扑酸、苦味酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸或抗坏血酸。术语“冻干”表示将溶液制剂在较低的温度下冻结成固态，然后在真空下使其中的水分不经液态直接升华成气态，最终使物料脱水的干燥技术。冻干包括但不限于冷冻、一次干燥和二次干燥。在本专利技术中，先配制液体组合物，然后将其冻干以获得本专利技术的冻干制剂。因此，这样的液体组合物在本文中又称为“原液”。该术语指的是所述冻干制剂冻干之前的形式。配制通常是用水性溶液(通常是水或生理盐水，例如注射用水等)进行。术语“复溶”表示用水性溶液(例如但不限于乙醇、水、葡萄糖水溶液或其混合物，例如注射用水、生理盐水等)将冻干制剂的各组分溶解以获得复溶后的药物制剂。本专利技术的冻干制剂的复溶可以采用本领域技术人员通常所熟知的技术手段进行。因此，将本专利技术的冻干制剂复溶后可获得本专利技术的复溶后制剂。该本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种冻干制剂，其包含英夫利西单抗、组氨酸缓冲体系、结构保护剂和表面活性剂，其中，在冻干之前，所述制剂中的英夫利西单抗浓度为10‑80mg/ml，组氨酸缓冲体系中组氨酸的浓度为1‑20mM，结构保护剂的浓度为5‑100mg/ml，表面活性剂的浓度为0.001‑1mg/ml；并且在复溶之后，所述制剂中的英夫利西单抗浓度为100‑200mg/ml。

【技术特征摘要】
1.一种冻干制剂，其包含英夫利西单抗、组氨酸缓冲体系、结构保护剂和表面活性剂，其中，在冻干之前，所述制剂中的英夫利西单抗浓度为10-80mg/ml，组氨酸缓冲体系中组氨酸的浓度为1-20mM，结构保护剂的浓度为5-100mg/ml，表面活性剂的浓度为0.001-1mg/ml；并且在复溶之后，所述制剂中的英夫利西单抗浓度为100-200mg/ml。2.根据权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于，在冻干之前，所述制剂中的英夫利西单抗的浓度为25-60mg/ml，优选30-50mg/ml，更优选40mg/ml。3.根据权利要求1或2所述的冻干制剂，其特征在于，在冻干之前，所述制剂中的组氨酸的浓度为3-10mM，优选5mM。4.根据权利要求1-3中任一项所述的冻干制剂，其特征在于，所述结构保护剂选自碳水化合物、氨基酸及其组合，优选选自蔗糖、海藻糖及其组合，更优选为蔗糖，并且在冻干之前，所述结构保护剂的浓度为5-75mg/ml，优选5-50mg/ml，更优选25mg/ml。5.根据权利要求1-4中任一项所述的冻干制剂，其特征在于，所述表面活性剂选自聚山梨酯类、泊...

【专利技术属性】
技术研发人员：方伟杰，王海彬，郑洪健，钱慈，高栋，白骅，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33