一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种艾日布林中间体及其制备方法。具体而言，本发明专利技术涉及一种如式II所示的化合物，其中，Ar为C1‑10烷基取代或烷基氧基取代的芳基；优选为对位被C1‑10烷基取代的苯基，更优选为对位被乙基取代的苯基。本发明专利技术还特别涉及一种如式II所示的化合物的制备方法，该方法具有反应条件温和，操作和纯化简便，合成成本低廉等优点，适于大规模生产。

Intermediate for preparing eisblin and preparation method thereof

The invention relates to an intermediate of ebolin and a preparation method thereof. In particular, the present invention relates to a compound as shown in Formula II, in which Ar is an aryl group substituted by C1_10 alkyl or alkoxy groups, preferably a phenyl group substituted by C1_10 alkyl group, and more preferably a phenyl group substituted by ethyl group. The invention also relates in particular to a preparation method of a compound as shown in formula II, which has the advantages of mild reaction conditions, simple operation and purification, and low synthesis cost, and is suitable for large-scale production.

【技术实现步骤摘要】
一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法
本专利技术涉及一种用于制备艾日布林的中间体及其制备方法。
技术介绍
艾日布林(如式I所示)是对海洋天然产物Halichondriaokadai中提取的大环内酯类化合物halichondrinB进行结构优化的衍生物，是一种软海绵素类微管动力学抑制剂。自从2010年11月15日FDA首次批准甲磺酸艾日布林(Halaven)注射液用于治疗至少接受过两种化疗方案的转移性乳腺癌患者以来，卫材公司积极拓展艾日布林的新适应症。2016年1月28日FDA批准其用于二线治疗不能手术切除或转移性脂肪肉瘤，成为全球首个可显著延长晚期软组织肉瘤患者生存的新型抗癌药。目前该药已获批用于全球60多个国家的转移性乳腺癌的治疗，以及美国、日本和欧盟批准用于不可切除性或转移性软组织肉瘤。此外，卫材于也在2016年8月向中国食品和药品监督管理总局提交了Halaven治疗局部晚期或转移性乳腺癌的新药申请。近期的非临床研究和转化研究表明，除了具有抗有丝分裂效果外，Halaven在晚期乳腺癌肿瘤组织中还能够诱导肿瘤血管重塑、提高肿瘤核心区域的血管灌注和渗透性、降低肿瘤微环境缺氧程度。此外，Halaven还能改善上皮细胞状态，降低乳腺癌细胞的迁移能力。艾日布林分子结构复杂，含有40个碳原子，其中19个碳原子具有手性中心，目前的市场药物供应只能通过全合成的途径来实现，路线非常复杂，因此对合成路线设计和合成工艺开发存在非常大的挑战，尤其需要对各个手性中心进行精确地高选择性控制。目前对艾日布林的合成主要是通过对复杂程度相当的三个中间体进行汇聚式合成来实现的，如式II所示的手性化合物是其中的一个关键中间体。但是文献和专利中对化合物II的合成报道非常有限。卫材公司在专利WO2005118565A1中提出从葡醛内酯出发，经过20步合成了化合物II。在将芳基砜基基团引入母环结构的过程中，使用了苯基砜基膦酸酯，但是其所对应的原料苯甲砜成本较高。正大天晴公司在CN104860978A中也披露了类似的中间体及其制备方法。
技术实现思路
针对现有如式II所示的艾日布林关键中间体的合成方法非常有限，本专利技术提供了一种新的艾日布林中间体(如式II和IIa所示)及其合成方法，该路线反应条件温和，操作简便，合成成本低廉，适于大规模生产用于合成如式II所示的艾日布林中间体。其中，Ar为C1-10烷基取代或烷基氧基取代的芳基；优选为对位被C1-10烷基取代的苯基，更优选为对位被乙基取代的苯基。本专利技术提供了一条合成式(IIa)所示的艾日布林中间体的制备方法，具体来说，该合成方法包括以下步骤：1)如式XI所示的酮化合物与如式XII所示的化合物在丁基锂的作用下发生缩合反应得到如式X所示的化合物；2)式X化合物在三甲基碘硅烷的作用下去羟基保护得到如式IX所示的化合物；3)式IX化合物在醋酸硼氢化钠的作用下发生双键还原反应得到如式VIII所示的化合物；4)式VIII化合物在碳酸钾的作用下去苯甲酸酯保护得到如式VII所示的化合物；5)式VII化合物的两个羟基选择性进行丙酮叉保护得到如式VI所示的化合物；6)式VI化合物的裸露羟基在碱性条件下与碘甲烷发生甲基化反应得到如式V所示的化合物。7)式V化合物的丙酮叉保护基在盐酸作用下发生水解得到如式IV所示的化合物。8)式IV化合物的两个裸露羟基在碱性条件下与叔丁基二甲基氯硅烷进行羟基硅保护反应得到如式III所示的化合物。9)式III化合物在臭氧化的作用下发生双键断裂得到如式IIa所示的化合物。其中，化合物XI可根据文献(Synlett2013，24，327)制备得到。如果可以购得，也可使用上述反应步骤中的部分产物依更短路线制得式IIa所示化合物；例如可通过购买前述式VIII、式V所示的中间体，而后依照上述方法中提供的步骤制得式IIa所示的化合物。本专利技术还提供一种如式III所示的化合物，本专利技术进一步提供一种如式III所示的化合物的制备方法，化合物III通过如式IV所示的化合物进行羟基硅保护反应后制得；所述反应优选在碱(例如，咪唑)的作用下发生。本专利技术还提供一种如式IV所示的化合物，本专利技术进一步提供一种如式IV所示的化合物的制备方法，化合物IV通过如式V所示的化合物脱除丙酮叉保护基后制得，所述反应优选在酸(例如，盐酸)的作用下发生；本专利技术还提供一种如式V所示的化合物，本专利技术进一步提供一种如式V所示的化合物的制备方法，化合物V通过如式VI所示的化合物经过羟基甲基化制得，所述分子内环化优选在碱(例如，叔丁醇钾)的作用下发生；本专利技术还提供一种如式VI所示的化合物，本专利技术进一步提供一种如式VI所示的化合物的制备方法，化合物VI通过如式VII所示的化合物经过羟基的丙酮叉保护反应后制得，所述反应优选在酸(例如，浓硫酸)的作用下发生；本专利技术还提供一种如式VII所示的化合物，本专利技术进一步提供一种如式VII所示的化合物的制备方法，化合物VII通过如式VIII所示的化合物经过脱除羟基的苯甲酸酯保护基后制得，所述反应优选在碱(例如，碳酸钾)的作用下发生；本专利技术还提供一种如式VIII所示的化合物，本专利技术进一步提供一种如式VIII所示的化合物的制备方法，化合物VIII通过如式IX所示的化合物经过双键还原后制得，所述还原剂优选为醋酸硼氢化钠；本专利技术还提供一种如式IX所示的化合物，本专利技术进一步提供一种如式IX所示的化合物的制备方法，化合物IX通过如式X所示的化合物经过脱除羟基的苄基保护基制得，所述反应优选在酸(例如，三甲基碘化硅)的作用下发生；本专利技术还提供一种如式X所示的化合物，本专利技术进一步提供一种如式X所示的化合物的制备方法，化合物X通过如式XI所示的化合物与如式XII所示化合物经过脱缩合制得，所述反应优选在碱(例如，丁基锂)的作用下发生；另一方面，本专利技术还提供了一种制备艾日布林的方法，该方法先依照本专利技术前述提供的方法制得式IIa所示的化合物，而后依照已知的方法经式IIa所示的化合物制得艾日布林，所述方法可参照文献：Org.Lett.2002，4，4435；Org.Lett.2009，11，4520；J.Am.Chem.Soc.2009，131，15636；Angew.Chem.Intl.Ed.2009，48，2346；Synlett.2013，24，323；Synlett.2013，24，327；Synlett.2013，24，333。本专利技术所使用的术语，除有相反的表述外，具有如下的含义：“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至10个碳原子的直链和支链基团，优选包括1至6个碳原子。非限制性实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式II所示的化合物，

【技术特征摘要】
1.一种如式II所示的化合物，其中，Ar为C1-10烷基取代或烷基氧基取代的芳基；优选为对位被C1-10烷基取代的苯基，更优选为对位被乙基取代的苯基。2.根据权利要求1所述的化合物，具有如式IIa所示的结构：3.根据权利要求2所述的如式IIa所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式III所示的化合物经过臭氧化反应后制得，4.一种如式III所示的化合物，5.根据权利要求4所述的如式III所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式IV所示的化合物经过羟基硅保护反应制得，6.一种如式IV所示的化合物，7.根据权利要求6所述的如式IV所示的化合物的制备方法，其特征在于通过如式V所示的化合物经过羟基保护基水解反应制得，8.一种如式V所示的化合物，9.根据权利要求8所述的如式V示的化合物的制备方法，其特征在于通过如式VI所示的化合物经过羟基甲基化反应制得，10.一种如式VI所示的化合物，11.根据权利要求10所述的如式VI所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式VII所示的化合物经...

【专利技术属性】
技术研发人员：张富尧，李火明，
申请(专利权)人：上海时莱生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31