维拉佐酮盐酸盐IV型结晶的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，提供一种维拉佐酮IV型结晶的新的制备方法。一种制备维拉佐酮盐酸盐IV型结晶的方法，其特征在于将维拉佐酮粗品、焦亚硫酸钠加入到结晶溶剂中，加热至溶解，加入盐酸异丙醇，并在相同温度下保温搅拌0~24小时，再缓慢降温至一定温度析晶0~24小时，抽滤，滤饼使用有机溶剂洗涤，干燥，得到维拉佐酮IV型结晶。与已有的维拉佐酮IV型结晶的制备方法相比，本制备方法操作更为简便、高收率地得到高纯度的维拉佐酮IV型结晶。

Preparation method of crystallized IV of vitamin group

The invention relates to the field of medicinal chemistry, and provides a new preparation method for the crystallization of IV. A method for preparing verazone hydrochloride IV crystals is characterized in that the crude verazone and sodium pyrosulfite are added to the crystallization solvent, heated to dissolve, added isopropanol hydrochloride, stirred at the same temperature for 0-24 hours, then slowly cooled to a certain temperature for crystallization for 0-24 hours, and filtered. Washing and drying with solvent, we obtained the crystallization of IV. Compared with the existing methods for preparing verazolone IV crystals, the method is more convenient and convenient to obtain high purity verazolone IV crystals with high yield.

【技术实现步骤摘要】
维拉佐酮盐酸盐IV型结晶的制备方法
本专利技术提供维拉佐酮盐酸盐（Vilazodonehydrochloride）IV型结晶的新的制备方法。本方法通过使用维拉佐酮粗品（维拉佐酮游离碱）在有机溶剂中溶解，在一定温度下加入盐酸异丙醇，能够高收率地获得晶型纯度高的维拉佐酮盐酸盐IV型结晶。
技术介绍
2011年1月21日，FDA批准了维拉佐酮盐酸盐（Vilazodonehydrochloride）作为成人重度抑郁症的治疗药物上市，商品名Viibryd®，规格为10mg、20mg和40mg。维拉佐酮盐酸盐化学名为5-[4-[4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)丁基]-1-哌嗪基]-2-苯并呋喃甲酰胺盐酸盐，其化学结构式为：US5532241属于维拉佐酮的化合物专利，该专利中披露了维拉佐酮盐酸盐的制备方法。通常，按照该制备方法进行生产，通常获得的维拉佐酮盐酸盐为混晶（维拉佐酮盐酸盐型和维拉佐酮游离碱型），晶型纯度不能满足其药学用途的要求。曾有多个文献对维拉佐酮的多晶型现象进行报道。其中，WO2002102794报道了维拉佐酮的多个晶型。如：6种溶剂合物包括丙酮合物型（晶型I），四氢呋喃合物型（晶型II、晶型X和晶型XV），甲醇合物型（晶型XI），正庚烷合物型（晶型XIV）；3种水合物盐酸盐型包括1.0水合物（晶型V），1.5水合物（晶型VI）和0.5水合物（晶型VIII）；4种无水物盐酸盐型包括晶型III、晶型IV、晶型VII和晶型IX；1种二盐酸盐型（晶型XIII）。同时，WO2002102794对晶型IV的制备方法进行了披露：（1）维拉佐酮粗品在一定温度下在四氢呋喃中溶解，然后加入浓盐酸结晶获得晶型V，通过在85℃~90℃真空干燥晶型V获得晶型IV；（2）维拉佐酮盐酸盐（晶型VI）在55℃~65℃下悬浮于甲醇中，后降温至-30℃，回收晶型VI，通过在55℃~65℃真空干燥晶型VI获得晶型IV。但按照WO2002102794中描述的维拉佐酮盐酸盐IV结晶的方法不仅操作繁琐，而且在生产过程中难以重现，通常获得的是晶型IV与晶型V或者晶型XI或者多种晶型的混合物。RaoM.及其同事在HeinrichT.课题组的研究成果（JMC.2004，Vol.47（19）：4682-4692）基础上，提出了新的维拉佐酮盐酸盐IV型结晶的制备方法（WO2015037010）：通过将维拉佐酮粗品溶解于廉价的异丙醇中，加入盐酸异丙醇溶液结晶，获得IV型结晶。虽然该方法制备工艺较之前文献报道的IV型结晶的制备工艺简单、稳定，晶型纯度高，但经过我们重复发现，该方法仍存在以下不足：（1）异丙醇用量极大（1g维拉佐酮粗品需要使用77mL异丙醇）；（2）存在于维拉佐酮粗品中的杂质在该条件下精制效果较差；（3）该制备方法引入新的杂质（氧化杂质），需要多次精制才能获得杂质含量小于0.1%的原料药，导致生产成本增加。
技术实现思路
本专利技术的目的在于根据药用化合物的对自身形态的稳定性要求，通过在有机溶剂中成盐的方法制备维拉佐酮盐酸盐IV型结晶。在结晶过程中加入适量还原剂可有效抑制氧化杂质的生成。本专利技术涉及的方法具有操作简单、产品晶型纯度高，产品纯度高、收率显著提高等特点。维拉佐酮盐酸盐（Vilazodonehydrochloride）晶型IV的新的制备方法：将维拉佐酮粗品加入到结晶溶剂中，加热至溶解，搅拌下，加入盐酸异丙醇后保温搅拌0~24小时，降至一定温度析晶0~24小时。抽滤，滤饼使用有机溶剂洗，干燥，得到维拉佐酮盐酸盐IV型结晶；结晶溶剂为C2~C10醇类、醚类、酯类溶剂、DMSO、DMF中的一种或其几种的混合。其中优选C2~C10醇类与DMSO的混合溶剂，其中优选异丙醇/DMSO或正丁醇/DMSO；析晶温度为-30~150℃，其中优选-10~50℃；产品的干燥采用鼓风干燥和真空干燥，其中优选真空干燥，干燥温度为30~120℃，其中优选70~80℃。所述的有机溶剂为异丙醇、正丁醇、苯甲醚或乙醇。有益效果我们开发了一种维拉佐酮盐酸盐IV型结晶的新的制备方法，该方法只需重结晶一次，使用的有机溶剂量减少90%，除获得单一IV结晶晶型外，同时避免了氧化降解杂质的生成，纯度由98%（粗品）提高至99%，单一杂质均小于0.1%，收率由70%~80%提高至90~96%，均取得了意想不到的效果。附图说明：附图1为文献报道的IV型结晶的有关物质图谱；附图2为实施例1获得的IV型结晶的有关物质图谱；附图3为实施例1获得的IV结晶的P-XRD图谱；附图4为文献报道的维拉佐酮盐酸盐IV型结晶的P-XRD图谱。具体实施例实施例1将维拉佐酮粗品（10.00g），焦亚硫酸钠（0.05g）置于异丙醇（40mL）和DMSO（10ml）中，搅拌加热至80℃~85℃使其溶解。溶解后，加入活性炭（0.5g），于80℃~85℃环境下搅拌30分钟，搅拌后，趁热滤除活性炭，用异丙醇酮（10mL）淋洗滤饼。滤液再次加热至40~50℃后，加入盐酸异丙醇（按维拉佐酮粗品的1.1eq计算使用量），加毕，升温至80℃~85℃，并于80℃~85℃搅拌3小时，后降温至20℃~30℃，并于20℃~30℃搅拌1小时。抽滤，滤饼用异丙醇（10mL）淋洗，70~80℃干燥6小时，获得类白色粉末状结晶（IV型结晶）10.32g，收率95.3%。实施例2将维拉唑酮粗品（3.50g），焦亚硫酸钠（0.02g）置于正丁醇（30mL）和DMSO（5mL）中，搅拌加热至100℃~110℃使其溶解。溶解后，缓慢降温至80℃~90℃，加入盐酸异丙醇（按维拉佐酮粗品的1.1eq计算使用量），在相同温度下搅拌2小时。抽滤，滤饼用正丁醇（10mL）淋洗，70℃~40℃干燥4小时，获得类白色粉末状结晶（IV型结晶）3.56g，收率94.1%。实施例3将维拉佐酮粗品（10.00g），亚硫酸氢钠（0.05g）置于苯甲醚（70mL）和DMF（10mL）中，搅拌加热至100℃~110℃使其溶解。溶解后，于80~90℃下加入盐酸异丙醇。加毕，在相同温度下搅拌4小时。抽滤，滤饼用苯甲醚（10mL）淋洗，70~80℃干燥6小时，获得类白色粉末状结晶（IV型结晶）10.27g，收率93.2%。实施例4将维拉佐酮粗品（25.00g）焦亚硫酸钠（0.13g）置于（45mL）乙醇和DMSO（5mL）中，搅拌加热至75℃~80℃使其溶解。溶解后，加入活性炭（0.3g），于75℃~80℃℃下搅拌30分钟，搅拌后，趁热滤除活性炭，用乙醇（10mL）淋洗滤饼。滤液再次加热至75℃~80℃后，加入盐酸异丙醇，加毕，于相同温度下搅拌1小时。抽滤，滤饼用乙醇（10mL）淋洗，70℃~80℃干燥6小时，获得类白色粉末状结晶（IV型结晶）25.32g，收率93.43%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备维拉佐酮盐酸盐IV型结晶的方法，其特征在于：将维拉佐酮粗品、焦亚硫酸钠加入到结晶溶剂中，加热至溶解，加入盐酸异丙醇，并在相同温度下保温搅拌0~24小时，再缓慢降温至一定温度析晶0~24小时，抽滤，滤饼使用有机溶剂洗涤，干燥，得到维拉佐酮IV型结晶。

【技术特征摘要】
1.一种制备维拉佐酮盐酸盐IV型结晶的方法，其特征在于：将维拉佐酮粗品、焦亚硫酸钠加入到结晶溶剂中，加热至溶解，加入盐酸异丙醇，并在相同温度下保温搅拌0~24小时，再缓慢降温至一定温度析晶0~24小时，抽滤，滤饼使用有机溶剂洗涤，干燥，得到维拉佐酮IV型结晶。2.根据权利要求1所述方法，其特征在于所述的焦亚硫酸钠的使用量为维拉佐酮投料量摩尔数0.02%~0.15%。3.根据权利要求1所述方法，其特征在于所述的结晶溶剂为C3~C10酮类、醚类、酯类溶剂中的一种或其几种与DMSO的混合溶剂混合。4.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：何杰，张翔，王辉，甄志彬，刘昆，高世静，陶新华，
申请(专利权)人：北京济美堂医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11