一类具有抑制抗凋亡蛋白活性的化合物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术提供了一类具有抑制抗凋亡蛋白活性的化合物及其制备和应用。具体地，本发明专利技术提供了一种如下式I所示的化合物；其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明专利技术的化合物具有很好的Bcl‑2家族蛋白抑制活性，可以用于制备一系列治疗Bcl‑2家族蛋白活性相关的疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
一类具有抑制抗凋亡蛋白活性的化合物及其制备和应用
本专利技术属于药物领域，具体地，本专利技术涉及一种作为Bcl-2家族蛋白抑制剂的喹唑啉类化合物，及其制备和应用。
技术介绍
细胞凋亡是一个高度管控的过程，它引导细胞进行自我降解以消除功能失常的细胞。在肿瘤向危险状态不断发展的过程中，它必须压制细胞凋亡的作用。在肿瘤细胞中特异性地激活细胞凋亡提供了一种新型的肿瘤靶向治疗的方案。本项目中研发产品的生物靶点就是针对细胞凋亡过程中的主要控制点。细胞凋亡分内在和外在两个主要途径。内在途径由控制线粒体外膜完整性的促凋亡以及抗凋亡的两类Bcl-2蛋白之间的相互作用而调控。促凋亡成员(Bax,Bak,Bad,Bik,Bid,Bim,Hrk,Bmf,NoxaandPuma)诱导线粒体膜通透性的增加，释放细胞色素c，激活胱门蛋白酶从而启动凋亡过程。抗凋亡成员(Bcl-2,Bcl-xL,Bcl-w,Mcl-1,andBcl2-A1)靠结合与隔离促凋亡成员从而防止细胞凋亡的发生。癌细胞往往过度表达抗凋亡的Bcl-2家族成员，抑制细胞凋亡，提高细胞生存率，在化疗中形成抵抗。抑制抗凋亡Bcl-2家族成员的作用已被研究证明是重新诱发癌细胞中细胞凋亡的有效手段，已被确认为临床治疗干预的重要生物靶点。在细胞中过度表达抗凋亡Bcl-2蛋白的癌症包括急性淋巴细胞白血病(ALL)，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，多发性骨髓瘤，人类滤泡性淋巴瘤，小细胞肺癌(SCLC)，子宫癌，卵巢癌，膀胱癌，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，结直肠癌以及乳腺癌等。因此，发展肿瘤细胞凋亡途径的蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的前沿热点。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新型靶向Bcl-2家族蛋白抑制剂。本专利技术的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：其中，环A为选自下组的基团：R1和R2各自独立地选自：H、卤素、NO2、CN、CF3SO2或CF3；R3和R4各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C8烷基、C(O)OR5、CONR6R7、C(O)R8、取代或未取代的5～8元芳基、取代或未取代的5～8元杂芳基、取代或未取代的3～12元饱和或不饱和杂环或碳环；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的杂环包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；R5、R6、R7和R8各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C1-C6亚烷基-胺基、取代或未取代的C1-C6亚烷基-羟基、取代或未取代的5～8元芳基、或取代或未取代的5～8元杂芳基；取代或未取代的3～12元饱和杂环或碳环；其中，所述的杂芳基包含至少一个选自下组的杂原子：N、O或S，所述的杂环包含至少一个选自下组的杂原子：N、O或S；上述的任一“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、OH、NH2、CN、未取代或卤代的C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、未取代或卤代的C2-C6烯基、未取代或卤代的C2-C6炔基、未取代或卤代的C2-C6酰基、未取代或卤代的5～8元芳基、未取代或卤代的5～8元杂芳基、未取代或卤代的3～12元饱和杂环或碳环；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S，所述的杂环包含1～3个选自下组的杂原子：N、O或S。在另一优选例中，环A为在另一优选例中，当R1选自：卤素、NO2、CN、CF3SO2或CF3时，R2为H。在另一优选例中，当R1为H时，R2选自：卤素、NO2、CN、CF3SO2或CF3。在另一优选例中，当R1为NO2或CF3SO2时，R2为H。在另一优选例中，当R2为NO2或CF3SO2时，R1为H。在另一优选例中，R3和R4各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C8烷基。在另一优选例中，R3或R4中其中一个为H而另一个为取代的C1-C8烷基。在另一优选例中，A、R1、R2、R3或R4为实施例中所述具体化合物中所对应的基团。在另一优选例中，所述式I化合物为如下所示的化合物：本专利技术的第二方面，提供了一种如本专利技术第一方面所述的式I化合物的制备方法，包括步骤：(a)在惰性溶剂中，用式I-13化合物和式I-14化合物反应，得到式I化合物；上述各式中，各基团的定义如上所述。在另一优选例中，所述的(a)步骤中，所述惰性溶剂选自下组：二氯甲烷，甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、二氧六环、THF、DMF、DMSO、NMP，或其组合。在另一优选例中，所述的(a)步骤中，所述反应在碱存在下进行。在另一优选例中，所述的(a)步骤中，所述的碱选自下组：三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙胺、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、叔丁醇钠、叔丁醇钾，或其组合。在另一优选例中，所述制备方法还包括以下步骤：(b)在惰性溶剂中，用式I-12化合物和式I-5化合物反应，得到式I-13化合物；上述各式中，各基团的定义如上所述。在另一优选例中，所述的(b)步骤中，所述的惰性溶剂选自下组：甲苯、二氧六环、THF、DMF，或其组合。在另一优选例中，所述的(b)步骤中，所述反应在钯催化剂存在下进行。在另一优选例中，所述的(b)步骤中，所述的钯催化剂选自下组：Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppe)Cl2、Pd(dppf)Cl2、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2，或其组合。在另一优选例中，所述的(b)步骤中，所述的反应在铜盐存在下进行。在另一优选例中，所述的(b)步骤中，所述的铜盐选自下组：CuI、Cu、CuCl、Cu2O、CuO、Cu(OAc)2、CuSO4·5H2O、Cu(acac)2、CuCl2、CuSCN，或其组合。在另一优选例中，所述的(b)步骤中，所述的反应在碱存在下进行。在另一优选例中，所述的(b)步骤中，所述的碱选自下组：K2CO3、K3PO4、Cs2CO3，或其组合。本专利技术的第三方面，提供了一种如本专利技术第一方面所述的化合物的用途，用于：(a)制备治疗与Bcl-2家族蛋白活性或表达量相关的疾病的药物；(b)制备Bcl-2家族蛋白靶向抑制剂；(c)体外非治疗性地抑制Bcl-2家族蛋白的活性；(d)体外非治疗性地抑制肿瘤细胞增殖；和/或(e)治疗与Bcl-2家族蛋白活性或表达量相关的疾病。在另一优选例中，所述Bcl-2家族蛋白选自下组：Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mcl-1、Bcl2-A1，或其组合。在另一优选例中，所述的肿瘤细胞为白血病细胞株；较佳地为淋巴细胞白血病细胞株；更佳地为急性淋巴细胞白血病细胞株MV-4-11细胞。本专利技术的第四方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：(i)有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的载体。在另一优选例中，所述的有效量是指治疗有效量或抑制有效量，较佳地为0.01～99.99％。在另一优选例中，所述的药物组合物用于抑制Bcl-2家族蛋白的活性。在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗与Bcl-2家族蛋白活性或表达量相关的疾病。本专利技术的第五方面，提供了一种抑制Bcl-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：其中，环A为选自下组的基团：R1和R2各自独立地选自：H、卤素、NO2、CN、CF3SO2或CF3；R3和R4各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C8烷基、C(O)OR5、CONR6R7、C(O)R8、取代或未取代的5～8元芳基、取代或未取代的5～8元杂芳基、取代或未取代的3～12元饱和或不饱和杂环或碳环；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；所述的杂环包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S；R5、R6、R7和R8各自独立地选自：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C1-C6亚烷基-胺基、取代或未取代的C1-C6亚烷基-羟基、取代或未取代的5～8元芳基、或取代或未取代的5～8元杂芳基；取代或未取代的3～12元饱和杂环或碳环；其中，所述的杂芳基包含至少一个选自下组的杂原子：N、O或S，所述的杂环包含至少一个选自下组的杂原子：N、O或S；上述的任一“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、OH、NH2、CN、未取代或卤代的C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、未取代或卤代的C2-C6烯基、未取代或卤代的C2-C6炔基、未取代或卤代的C2-C6酰基、未取代或卤代的5～8元芳基、未取代或卤代的5～8元杂芳基、未取代或卤代的3～12元饱和杂环或碳环；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S，所述的杂环包含1～3个选自下组的杂原子：N、O或S。2.如权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述式I化合物为如下所示的化合物：3.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘海，陈春麟，周南梅，张秀芳，
申请(专利权)人：上海美迪西生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31