一种咪唑并含氮杂环类化合物的合成方法与应用技术

本发明专利技术涉及有机合成领域，本发明专利技术公开了一种咪唑并含氮杂环化合物的合成方法，包括以下步骤：在惰性溶剂的存在下，将式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ‑1)化合物在催化剂和氧化剂的作用下进行反应，得到式(Ⅳ‑1)化合物，或，在惰性溶剂的存在下，将式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ‑2)化合物在催化剂和氧化剂的作用下进行反应，得到式(Ⅳ‑2)化合物。该方法使用多组分反应的策略，由简单底物高效而有序地合成了多官能团化分子，解决了现有技术中的难以控制多组分反应中有序、高效的合成技术问题。通过上述合成方法得到的多种咪唑并杂环类具有潜在生物活性的分子，该咪唑并含氮杂环化合物可广泛应用于医药和材料领域。

Synthesis and application of an imidazolium containing nitrogen heterocyclic compound

The invention relates to the field of organic synthesis, and discloses a synthesis method of imidazole and nitrogen-containing heterocyclic compounds, which comprises the following steps: in the presence of inert solvents, the compounds of formula (I), formula (II) and formula (III_1) are reacted with catalysts and oxidants to obtain formula (IV_1) In the presence of inert solvents, the compounds of Formula (I), Formula (II) and Formula (III_2) are reacted with catalysts and oxidants to obtain the compounds of Formula (IV_2). The method uses a multi-component reaction strategy to synthesize multi-functional molecules from simple substrates in an efficient and orderly manner, and solves the technical problems in the prior art which are difficult to control the orderly and efficient synthesis of multi-component reactions. Many imidazolium heterocyclic compounds with potential biological activities obtained by the above synthesis methods can be widely used in the fields of medicine and materials.

【技术实现步骤摘要】
一种咪唑并含氮杂环类化合物的合成方法与应用
本专利技术涉及有机合成
，尤其涉及一种咪唑并含氮杂环类化合物的合成方法与应用。
技术介绍
吡啶并咪唑是一类具有药物活性的基团，同时广泛存在于天然活性分子中。咪唑[1,2-a]并吡啶作为具有重要药理活性分子的基本活性分子片段，在很多抗氧化药物中都发挥着重要的作用。例如精神病治疗药Alpidem阿尔吡登，主要成分为6-氯-2-(4-氯苯基)-N,N-二丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺，可用于治疗中枢神经系统疾病，是一种咪唑吡啶类衍生物，其抗焦虑作用优于传统药物丁螺环酮，可以和苯并二氮杂卓类媲美，且耐受性更好，不产生依赖性。Necopidem是咪唑并吡啶衍生物中的一种重要药物，与更为人所知的药物唑吡坦和阿片类药物有关，而且与其他非苯并二氮杂环安眠药的结构相似，因此具有镇静和抗焦虑的作用；Saripidem沙利度胺广泛用于镇静和抗焦虑药物中，与唑吡坦和阿片类传统的镇定药物有关，它具有与苯二氮卓类药物相似的药理学特征，包括镇静和抗焦虑特性，但其化学结构与苯二氮卓类药物完全不同，并且沙利度胺作为一种非苯并二氮卓类，其产生镇静和抗焦虑作用的作用机制是通过调节GABA受体上的苯并二氮杂草结合位点，然而与其他传统药物分子不同的是，沙利度胺是一种主要与ω1亚型结合的具有高度亚型选择性的药物分子。传统的构建咪唑[1,2-a]并吡啶分子骨架的方法有：1)α-卤代羰基化合物的缩合反应；2)吡啶与亚胺衍生物的交叉偶联反应。这些方法作为快速构建该类化合物的手段，还存在一些缺陷，比如底物范围过窄以及初始底物的预制备，因此由简单易得的原料出发，发展直接而且普适性的方法来构建咪唑[1,2-a]并吡啶骨架仍然很受期待。在此背景下，2010年VladimirGevorgyan教授发展了一种普适、高效的铜催化的2-氨基吡啶、炔、醛一锅法构建吡啶并咪唑衍生物，该方法还实现了Alpidem等药物的高效合成；2011年朱和张课题组实现了铜催化烯烃的分子内胺氧化反应，实现了羰基取代的吡啶并咪唑杂环衍生物，该方法也被证明高效的合成具有生物活性的吡啶并咪唑分子；2012年雷课题组报道了化学计量的银盐促进的末段炔与2-氨基吡啶的氧化交叉偶联、环化反应，构建吡啶并咪唑分子。尽管前人已经在快速合成吡啶并咪唑衍生物的方法上取得一定的进展，我们认为发展由廉价金属催化，氧气作为绿色氧化剂参与，使用廉价易得的起始原料的多组分反应来构建咪唑并含氮杂环化合物的合成方法还是很有应用价值。目标分子的顺序和选择性组装使得能够快速获得复杂的骨架，这可以应用于制药和材料科学。在此背景下，多组分反应(MCRs)的开发提供了一种简便的方法，用于在单一反应中构建多功能模块以及复杂的天然产物。通过快速增加分子复杂性，MCRs可以为研究结构与反应性的关系提供一种方便的方法。尽管如此，将易得到的底物转化为复杂结构的串联反应的合理设计仍然是一项艰巨的挑战有机分子中选择性氧化制备有价值的分子骨架是实验和工业中的一种便捷的策略。利用金属催化剂和氧化剂的氧化串联反应，能够在单次操作中形成多种键的组合，同时也满足了绿色和可持续化学的要求。然而，为了总体效率，大规模的使用氧化剂会造成环境污染，而且在工业生产中的产率往往不尽人意；而分子氧是一种绿色，丰富且可持续的氧化剂，分子氧作为氧化剂可以解决上述问题。因此，我们认为氧化串联反应结合分子氧活化从而产生有价值的复杂结构的产物，这是一种更好的方法。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题在于提供一种咪唑并含氮杂环类化合物的合成方法，该合成方法可由简单底物高效而有序的合成咪唑并含氮杂环类化合物。有鉴于此，本申请提供了一种咪唑并含氮杂环类化合物的合成方法，包括以下步骤：在惰性溶剂中，将式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ-1)化合物在催化剂和氧化剂的作用下反应，得到式(Ⅳ-1)化合物；或，在惰性溶剂中，将式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ-2)化合物在催化剂和氧化剂的作用下反应，得到式(Ⅳ-2)化合物；所述催化剂为铜盐；其中，R1选自取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基；R2选自不饱和的取代或未取代的烃基；X和Y独立的选自N、O、S或C；R3选自氢、卤素、硝基、氰基、取代或未取代的C1～C10的烷基、取代或未取代的C1～C10的杂烷基，取代或未取代的C5～C20的杂环基、取代或未取代的C6～C30的芳基或R3可与其相邻、次相邻的基团成环；n为1或2。优选的，所述催化剂选自醋酸铜、三氟甲磺酸铜、卤化亚铜或卤化铜。优选的，所述氧化剂选自空气、氧气、四甲基哌啶氮氧化物和叔丁基过氧化物中的一种或多种。优选的，所述反应的原料还包括添加剂，所述添加剂选自醋酸银、碳酸银、硝酸银、醋酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯和醋酸钾中的一种或多种。优选的，所述惰性溶剂选自甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈和1,2-二氯乙烷中的一种或多种。优选的，所述式(Ⅰ)化合物和式(Ⅱ)化合物的摩尔比为3:1～1:3，式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ-1)化合物或式(Ⅲ-2)化合物的摩尔比为3：1～1：3。优选的，所述催化剂的用量为所述式(Ⅰ)化合物的1mol％～50mol％。优选的，所述反应的温度为60～120℃，时间为6～24h。本申请还提供了所述的合成方法合成的咪唑并含氮杂环类化合物在制备药物中的应用。本申请提供了一种咪唑并含氮杂环类化合物的合成方法，其将式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ-1)化合物在催化剂和金属化合物氧化剂的作用下反应，得到了咪唑并含氮杂环类化合物，或，在惰性溶剂中，将式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ-2)化合物在催化剂和氧化剂的作用下反应，得到式(Ⅳ-2)化合物；在反应过程中，催化剂的加入大大促进了式(Ⅲ-1)化合物或式(Ⅲ-2)化合物和式(Ⅱ)化合物的亲核取代反应，得到了中间体二级胺；而催化剂与氧化剂共同促进了式(Ⅰ)化合物与上述中间体二级胺的加成，并进一步氧化环化，氧化成了环化产物，由此得到了咪唑并含氮杂环类化合物。上述方法使用了多组分反应的策略，由简单底物高效而有序的合成了多官能团化分子。附图说明图1为本专利技术实施例1制备的3-(4-溴苯甲酰基)-2-(噻吩基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲酸乙酯(4a)的核磁共振1H谱图；图2为为本专利技术实施例1制备的3-(4-溴苯甲酰基)-2-(噻吩基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲酸乙酯(4a)的核磁共振13C谱图；图3为本专利技术实施例2制备的(E)-苯基(2-苯乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶)-3-甲基酮(4b)的核磁共振1H谱图；图4为本专利技术实施例2制备的(E)-苯基(2-苯乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶)-3-甲基酮(4b)的核磁共振13C谱图；图5为本专利技术实施例3制备的1-(2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶基)-3-戊酮(4c)的核磁共振1H谱图；图6为本专利技术实施例3制备的1-(2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶基)-3-戊酮(4c)的核磁共振13C谱图；图7为本专利技术实施例4制备的(2-(4-甲氧基苯基)苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-3-基)(苯基)甲酮(4g)的核磁共振1H谱图；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种咪唑并含氮杂环类化合物的合成方法，包括以下步骤：在惰性溶剂中，将式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ‑1)化合物在催化剂和氧化剂的作用下反应，得到式(Ⅳ‑1)化合物；或，在惰性溶剂中，将式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ‑2)化合物在催化剂和氧化剂的作用下反应，得到式(Ⅳ‑2)化合物；所述催化剂为铜盐；

【技术特征摘要】
1.一种咪唑并含氮杂环类化合物的合成方法，包括以下步骤：在惰性溶剂中，将式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ-1)化合物在催化剂和氧化剂的作用下反应，得到式(Ⅳ-1)化合物；或，在惰性溶剂中，将式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ-2)化合物在催化剂和氧化剂的作用下反应，得到式(Ⅳ-2)化合物；所述催化剂为铜盐；其中，R1选自取代或未取代的烃基、取代或未取代的杂烃基；R2选自不饱和的取代或未取代的烃基；X和Y独立的选自N、O、S或C；R3选自氢、卤素、硝基、氰基、取代或未取代的C1～C10的烷基、取代或未取代的C1～C10的杂烷基，取代或未取代的C5～C20的杂环基、取代或未取代的C6～C30的芳基或R3可与其相邻、次相邻的基团成环；n为1或2。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述催化剂选自醋酸铜、三氟甲磺酸铜、卤化亚铜或卤化铜。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述氧化剂选自空气、氧气、四甲基哌啶氮氧化物和叔丁基过氧化物中...

【专利技术属性】
技术研发人员：李先纬，王天璋，卢宇靖，霍延平，
申请(专利权)人：广东工业大学，
类型：发明
国别省市：广东,44