培化西海马肽的药用组合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了培化西海马肽的药用组合物及其制备方法，具体涉及一种以培化西海马肽为活性成分的药物组合物，包括活性成分和药学上可接受的药用辅料，所述辅料选自赋形剂和pH调节剂，任选地包括等渗调节剂。本发明专利技术提供的药用组合物无需添加稳定剂，稳定性优于现有制剂。

Pharmaceutical composition of Pei Hai Hai Ma peptide and preparation method thereof

The invention discloses a medicinal composition of Peihua hippocampal peptide and a preparation method thereof, in particular to a medicinal composition with Peihua hippocampal peptide as an active component, including an active component and pharmaceutically acceptable medicinal excipients selected from excipients and pH regulators, optionally including isotonic regulators. The pharmaceutical composition provided by the invention does not need stabilizer, and its stability is better than that of the existing preparation.

【技术实现步骤摘要】
培化西海马肽的药用组合物及其制备方法
本专利技术属于医药制剂领域，尤其是涉及一种培化西海马肽制剂及其制剂的制备方法。
技术介绍
培化西海马肽的化学结构为：中文化学名：N,N-二{2′-乙酰[ε″-胺基-(乙酰-甘氨酰-甘氨酰-L-苏氨酰-L-络氨酰-L-丝氨酰-L-半胱氨酰-L-组氨酰-L-苯并氨酰-甘氨酰-L-丙氨酰-L-亮氨酰-L-苏氨酰-L-色氨酰-L-缬氨酰-L-半胱氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-L-谷氨酰胺酰-L-精氨酰-甘氨酰-β-丙氨酰-L-赖氨酸环6→15二硫化物)]}-3-聚乙二醇氨丙酰胺培化西海马肽是聚乙二醇修饰的促红细胞生成素模拟肽衍生物，其中EPO作用于骨髓造血细胞，刺激有丝分裂和红细胞前体细胞的分化，促进红细胞系干细胞增生、分化，最终成熟为内分泌激素。由于EPO在血红细胞形成过程中是必需的，它能促使红细胞增生，提高机体的血红蛋白(Hb)总量，改善机体携氧能力，所以该激素在诊断和治疗红细胞生成不足或红细胞产生缺陷的血液疾病中有着广泛的应用。此外，也可用于外科手术前的自体输血及手术后贫血的恢复、骨髓异常增生综合征贫血、血红蛋白病的镰状红细胞贫血及β-地中海贫血、早产儿贫血、慢性炎症或感染引起的贫血、脊髓损伤、肾性贫血、再生障碍性贫血等等。培化西海马肽在光照、高湿和氧化条件下均容易降解，在过酸、过碱条件下均容易降解，上述问题困扰培化西海马肽在药剂学上的应用。专利CN201210245744.0公开了以泊洛沙姆188、L-精氨酸、甘露醇、磷酸二氢钾等为辅料制备培化西海马肽注射剂，但是该制剂包含多种组分，不适合注射应用，因此本领域急需一种处方简单并且稳定性好的培化西海马肽注射制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于可以提供一种组分简单并且稳定性好的培化西海马肽制剂，使得在药剂上得到很好的应用。为实现上述目的，本专利技术采用如下方案：一种培化西海马肽制剂，包括活性成分和辅料，所述的活性成分为培化西海马肽，所述的辅料包括赋形剂和pH调节剂。根据本专利技术的培化西海马肽制剂，所述赋形剂选自甘露醇、乳糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖或右旋糖酐的一种或多种，或者选自甘露醇或乳糖的一种或两种。根据本专利技术的培化西海马肽制剂，所述pH调节剂选自醋酸、盐酸、枸橼酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、谷氨酸、组氨酸、氢氧化钠和/或其缓冲盐，例如醋酸/醋酸盐、磷酸盐或磷酸盐/碱金属氢氧化物，所述磷酸盐进一步选自磷酸二氢盐、磷酸氢二盐，碱金属选自锂、钠或钾。例如醋酸/醋酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢二盐或碱金属氢氧化物的一种或多种，进一步如醋酸/醋酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种。根据本专利技术的培化西海马肽制剂，所述等渗调节剂选自氯化钠、甘油或聚乙二醇。根据本专利技术的培化西海马肽制剂，所述培化西海马肽制剂终产品为冻干制剂，冻干制剂的水分为≤3％，或者为0.5％～3％，再者为0.8％～2.5％，不包括配制过程和灌装等其它非终端过程。根据本专利技术的培化西海马肽制剂，在配制过程通过pH调节剂调节培化西海马肽制剂的pH在3.0～7.0的范围内，或者在5.0～7.0的范围内。根据本专利技术的培化西海马肽制剂，所述培化西海马肽与赋形剂的重量比为1:2～20，或者可以为1:2.5～10，再者可以为1:2.5～5。根据本专利技术的培化西海马肽制剂，所述制剂为冻干制剂，且冻干制剂的水分为0.8％～2.5％。其中包括培化西海马肽、甘露醇和pH调节剂，通过pH调节剂调节pH至5.0～7.0，所述pH调节剂为醋酸、醋酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠中的一种或多种，培化西海马肽和赋形剂的重量比1:2.5，或1:3.75，或1:5，或1:10,其中赋形剂为甘露醇或乳糖。根据本专利技术的培化西海马肽制剂，所述制剂为冻干制剂，且冻干制剂的水分为≤3％，包括培化西海马肽、赋形剂和pH调节剂，通过pH调节剂调节pH至3.0～7.0，优选5.0～7.0，所述pH调节剂为醋酸/醋酸盐、磷酸盐或磷酸盐/碱金属氢氧化物，所述磷酸盐进一步选自磷酸二氢盐、磷酸氢二盐，碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾，培化西海马肽和赋形剂的重量百分比如下：培化西海马肽：5％～35％赋形剂：65％～95％。根据本专利技术的培化西海马肽制剂，所述制剂为冻干制剂，且冻干制剂的水分为0.8％～2.5％。其中包括培化西海马肽、甘露醇和pH调节剂，通过pH调节剂调节pH至5.0～7.0，所述pH调节剂为醋酸、醋酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠中的一种或多种，培化西海马肽和赋形剂的重量百分比如下：培化西海马肽：15％～30％甘露醇：70％～85％。根据本专利技术的培化西海马肽制剂，所述制剂为冻干制剂，且冻干制剂的水分为0.8％～2.5％。其中包括培化西海马肽、乳糖和pH调节剂，通过pH调节剂调节pH5.0～7.0，所述pH调节剂为醋酸、醋酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠中的一种或多种，培化西海马肽和赋形剂的重量百分比如下：培化西海马肽：15％～30％乳糖：70％～85％。本专利技术的目的之二在于提供一种培化西海马肽制剂的制备方法。采用的技术方案如下：A)称取处方量的赋形剂，溶于注射用水中，加入活性组分培化西海马肽，溶解混匀；B)用pH调节剂pH值，定容；C)过滤、灌装、冷冻干燥，即得到培化西海马肽制剂。具体，包括如下步骤：A)按照配方称取赋形剂，将其溶于无菌注射用水中，超滤出去热原后，按配方加入活性组分，溶解混匀；B)用pH调节剂将pH调解至3～7，优选调至5～7，定容至规定体积；C)经PVDF过滤后分装，在无菌条件下进行冷冻干燥，在-30℃至-70℃下预冻2-5小时，然后进行冷冻真空干燥；一次干燥在0℃至10℃干燥10-30小时，二次干燥在25℃至35℃干燥2-15小时，保温阶段在30℃至35℃干燥2-10小时，使冻干品水分达到要求≤3％，即得到培化西海马肽制剂。根据本专利技术的培化西海马肽制备工艺，所述冷冻干燥的冻干工艺为在-30℃至-50℃下预冻2-5小时，一次干燥在0℃至10℃干燥10-30小时，二次干燥在25℃至35℃干燥5-15小时，保温阶段在30℃至35℃干燥2-10小时。根据本专利技术的培化西海马肽制备工艺，所述冷冻干燥在-30℃至-40℃预冻3-5小时，一次干燥时间在5±2℃干燥15-25小时，二次干燥在25±2℃干燥10-15小时，保温阶段在30±2℃干燥5-8小时。本专利技术研究发现，通过处方筛选，确定以甘露醇或乳糖作为赋形剂，通过进一步优化，无需添加稳定剂，即可大幅提高培化西海马肽制剂的稳定性，在相同条件下药效期得到了极大地延长。根据本专利技术的培化西海马肽制剂，所述的培化西海马肽制剂在制备用于治疗红细胞生成不足或红细胞产生缺陷的血液疾病的药物中的用途，例如骨髓异常增生综合征贫血、血红蛋白病的镰状红细胞贫血及β-地中海贫血、早产儿贫血、慢性炎症或感染引起的贫血、脊髓损伤、肾性贫血或再生障碍性贫血。具体实施方式实施例1：称取乳糖15g，将其溶于无菌注射用水中，超滤出去热原后，按配方加入4g的原料药，溶解混匀，用醋酸和醋酸钠将pH值调至4.0，定容至1000ml.经0.22微米的PVDF过滤，按每瓶4mg原料药分装于玻璃瓶中，在无菌条件下进行冷冻干燥，冷冻干燥在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种培化西海马肽制剂，包括活性成分和药学上可接受的药用辅料，所述活性成分为培化西海马肽，所述辅料选自赋形剂和pH调节剂，任选地包括等渗调节剂。

【技术特征摘要】
1.一种培化西海马肽制剂，包括活性成分和药学上可接受的药用辅料，所述活性成分为培化西海马肽，所述辅料选自赋形剂和pH调节剂，任选地包括等渗调节剂。2.根据权利要求1所述的培化西海马肽制剂，其特征在于，所述赋形剂选自甘露醇、乳糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖或右旋糖酐的一种或多种，或者选自甘露醇或乳糖的一种或两种。3.根据权利要求2所述的培化西海马肽制剂，其特征在于，所述pH调节剂选自醋酸、盐酸、枸橼酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、谷氨酸、组氨酸、碱金属氢氧化物和/或其缓冲盐，例如醋酸/醋酸盐、磷酸盐或磷酸盐/碱金属氢氧化物，所述磷酸盐选自磷酸二氢盐、磷酸氢二盐，碱金属选自锂、钠或钾。4.根据权利要求1所述的培化西海马肽制剂，其特征在于，所述等渗调节剂选自氯化钠、甘油或聚乙二醇。5.根据权利要求1-4任一项所述的培化西海马肽制剂，其特征在于，所述培化西海马肽制剂为冻干制剂，冻干制剂的水分为≤3％，或者为0.5％～3％，再者为0.8％～2.5％。6.根据根据权利要求5所述的培化西海马肽制剂，其特征在于，所述培化西海马肽制剂的pH为3.0～7.0，或者为5.0～7.0。7.根据权利要求1或6所述的培化西海马肽制剂，其特征在于，所述培化西海马肽与赋形剂的重量比为1:2～20，或者可以为1:2.5～10，再者可以为1:2.5～5。8.根据权利要求1-7任一项所述的培化西海马肽制剂，其特征在于，所述培化西海马肽与赋形剂的重量百分比为：培化西海马肽：...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙运栋，胡迪，袁恒立，徐春来，王革，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32