一种头孢丙烯的合成新方法技术

本发明专利技术属于药物合成制备技术领域，具体涉及一种新的头孢丙烯合成制备方法专利申请。该方法技术思路为：在非质子溶剂中，对β‑内酰氨类母核（7‑氨基‑3‑（Z‑丙‑1烯基）‑4‑头孢烷酸）进行碱取代反应，然后加入支链D‑对羟基苯甘氨酸衍生物进行缩合反应从而制备头孢丙烯。总体而言，本申请所提供的制备方法，其反应原料易得，反应条件温和易控制；反应结束后主原料残留较低，可大幅度降低主原料带来的成本压力，而且头孢丙烯收率较高；同时该方法工艺路线较为简单，仅两步反应即可获得高品质头孢丙烯产品，总体上可较好克服现有头孢丙烯制备方法中收率较低、质量不稳定缺陷，具有较好的实用价值和生产推广应用意义。

A new method for the synthesis of cefadroxene

The invention belongs to the technical field of pharmaceutical synthesis and preparation, in particular relates to a patent application for a new method of cephalosporin synthesis and preparation. The technical idea of this method is that in non-proton solvent, the nucleus of beta-lactone (7_amino_3(Z_propyl Generally speaking, the preparation method provided in this application is easy to obtain raw materials, mild reaction conditions and easy to control; after the end of the reaction, the residue of the main raw materials is low, which can greatly reduce the cost pressure of the main raw materials, and the yield of cefpropylene is high; at the same time, the process is relatively simple, only two-step reaction can be obtained. High quality cefpropylene products can overcome the shortcomings of low yield and unstable quality in the existing preparation methods of cefpropylene, and have good practical value and significance of production and popularization.

【技术实现步骤摘要】
一种头孢丙烯的合成新方法
本专利技术属于药物合成制备
，具体涉及一种新的头孢丙烯合成制备方法专利申请。
技术介绍
头孢丙烯（Cefprozil)，化学名称为：(6R,7R)-7[(R)-2-氨基-2-（对羟基-苯基）乙酰氨基]-8-氧代-3-丙烯-5-硫杂-1-氮杂双环-（4，2，0）辛-2-烯-2羧酸-水合物，分子式:C18H19N3O5S·H2O。头孢丙烯为第二代头孢菌素类抗生素，有广谱抗菌作用，在儿童用药市场上具有较好安全优势，因而应用较为广泛。现有头孢丙烯的制备工艺路线主要为：对羟基苯甘氨酸邓钾盐与特戊酰氯生成邓钾盐酸酐，然后与7-氨基-3-（Z-丙-1烯基）-4-头孢烷酸反应，生成7-【2-丁烯酸甲酯-氨基-2-（对羟基-苯基）乙酰氨基】-8-氧代-3-丙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环-2-烯-2-羧酸，进一步经酸水解后，将其滴加入N,N-二甲基甲酰胺中，制备获得水合物头孢丙烯，具体合成路线示意如下：。该工艺路线虽然应用较为普遍，但实际生产中可以发现，最终产物中7-氨基-3-（Z-丙-1烯基）-4-头孢烷酸残留往往较高，导致最终头孢丙烯的收率较低，同时也使最终头孢丙烯的质量无法有效保证，因而对于头孢丙烯的制备工艺极有必要进一步完善或者探讨新的制备工艺。
技术实现思路
本申请目的在于提供一种新的头孢丙烯合成方法，从而能够部分解决现有头孢丙烯制备过程中收率较低的缺陷。本申请所采取的技术方案详述如下。一种头孢丙烯合成新方法，其技术思路为：在非质子溶剂中，对β-内酰氨类母核（7-氨基-3-（Z-丙-1烯基）-4-头孢烷酸）进行碱取代反应，然后进行缩合反应从而制备头孢丙烯，具体包括如下步骤：（一）碱取代反应在非质子溶剂中，-70~0℃条件下（优选-40~0℃条件下），加入β-内酰胺类母核7-氨基-3-（Z-丙-1烯基）-4-头孢烷酸（化合物（1））,然后缓慢滴加大位阻氨类非亲核性碱，进行碱取代反应，基本溶清后反应结束，制备获得化合物（3）；以摩尔比计，β-内酰胺类母核：非亲和性碱=1:1.05~1.3；所述非质子溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、DMF、DMAC、丙酮、THF、笨、甲苯、乙酸乙酯、乙腈中一种或几种任意比例混合物；所述大位阻氨类非亲核性碱为：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二异丙基氨基锂或N,N-二异丙基乙胺，优选采用1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；以大位阻氨类非亲核性碱采用1,8-二氮杂二环十一碳-7烯（化合物（2））为例，反应路线示意如下：。（二）缩合反应在-80~0℃条件下（优选-60~-30℃条件下），将步骤（一）中所得溶清液与支链D-对羟基苯甘氨酸衍生物混合，澄清状态下反应3~5小时；以摩尔比计，化合物（3）与D-对羟基苯甘氨酸衍生物的配比控制在1:1.02~1.05为宜，衍生物量过大时容易导致最终产品相关物质升高，影响到成品质量；搅拌状态下，加入盐酸至1~10mol浓度（优选5mol浓度）进行萃取（此过程即酸水解，应确保水解完全并且可以中和前步反应过量的碱），调pH至3.5~6.5，进行结晶析出，将所析出的结晶进行过滤，减压干燥后即为所制备头孢丙烯（化合物（5））；所述支链D-对羟基苯甘氨酸衍生物为：对羟基苯甘氨酸乙二醇酯、对羟基苯甘氨酸甲酯、对羟基苯甘氨酸乙酯或对羟基苯甘氨酸酰化酯，优选采用对羟基苯甘氨酸乙二醇酯；调节pH时采用NH3或有机碱进行pH调节，调节pH目的是使溶液pH值与物质等电点相符，从而便于结晶析出；以支链D-对羟基苯甘氨酸衍生物采用对羟基苯甘氨酸乙二醇酯（化合物（4））为例，具体反应路线示意如下：。本申请所提供的头孢丙烯合成方法中，在非质子性溶剂的存在下，以非亲核性碱为助溶剂，首先对β-内酰胺类母核（7-氨基-3-（Z-丙-1烯基）-4-头孢烷酸）进行溶解修饰，然后与侧链对羟基苯甘氨酸酯类（支链D-对羟基苯甘氨酸酯类）缩合，从而获得高品质头孢丙烯。总体而言，本申请所提供的制备方法，其反应原料易得，反应条件温和易控制；反应结束后主原料残留较低，可大幅度降低主原料带来的成本压力，而且头孢丙烯收率较高；同时该方法工艺路线较为简单，仅两步反应即可获得高品质头孢丙烯产品，总体上可较好克服现有头孢丙烯制备方法中收率较低、质量不稳定缺陷，具有较好的实用价值和生产推广应用意义。具体实施方式下面结合具体实施例对本申请做进一步的解释说明。实施例1本实施例所提供的头孢丙烯合成方法，具体步骤介绍如下。（一）碱取代反应以二氯甲烷作为非质子溶剂，在一干燥的反应器中加入二氯甲烷95ml，加入β-内酰胺类母核7-氨基-3-（Z-丙-1烯基）-4-头孢烷酸10g，-30℃条件下，缓慢滴加大位阻氨类非亲核性碱1,8-二氮杂二环十一碳-7烯6.4g，进行碱取代反应，搅拌反应至溶清为止。（二）缩合反应保持-30℃条件，在步骤（一）中所得溶清液中缓慢滴加支链D-对羟基苯甘氨酸衍生物对羟基苯甘氨酸乙二醇酯14.2ml，反应完全（HPLC检测无残留）后（大约需要4小时左右），加入5molHCL萃取，通NH3调节pH至5.0左右，析出结晶，将结晶过滤后减压干燥，称重得头孢丙烯干品约13.4g（计算表明，摩尔收率68.44%）。实施例2本实施例所提供头孢丙烯制备方法与实施例1相同，仅调整部分参数如下：步骤（一）中，调整大位阻氨类非亲核性碱为二异丙基氨基锂，用量为4.7g；最终获得头孢丙烯成品约13.2g（计算表明，摩尔收率67.42%）。实施例3本实施例所提供头孢丙烯制备方法与实施例1相同，仅调整部分参数如下：步骤（一）中，调整大位阻氨类非亲核性碱为N,N-二异丙基乙胺，用量为5.4g；步骤（二）中，采用三乙胺调节pH至5.0左右析出结晶，最终获得头孢丙烯成品约13.2g（计算表明，摩尔收率67.42%）。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种头孢丙烯的合成新方法，其特征在于，具体包括如下步骤：（一）碱取代反应在非质子溶剂中，加入β‑内酰胺类母核7‑氨基‑3‑（Z‑丙‑1烯基）‑4‑头孢烷酸, ‑70~0℃条件下，加入大位阻氨类非亲核性碱，进行碱取代反应；以摩尔比计，β‑内酰胺类母核：非亲和性碱=1:1.05~1.3；所述非质子溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、DMF、DMAC、丙酮、THF、笨、甲苯、乙酸乙酯、乙腈中一种或几种任意比例混合物；所述大位阻氨类非亲核性碱为：1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯、二异丙基氨基锂或N,N‑二异丙基乙胺；（二）缩合反应在‑80~0℃条件下，在步骤（一）的反应液中加入支链D‑对羟基苯甘氨酸衍生物，反应3~5小时, 结束后，加入盐酸进行萃取，然后调pH至3.5~6.5，进行结晶析出，将所析出的结晶进行过滤，减压干燥后即为所制备头孢丙烯；所述支链D‑对羟基苯甘氨酸衍生物为：对羟基苯甘氨酸乙二醇酯、对羟基苯甘氨酸甲酯、对羟基苯甘氨酸乙酯或对羟基苯甘氨酸酰化酯。

【技术特征摘要】
1.一种头孢丙烯的合成新方法，其特征在于，具体包括如下步骤：（一）碱取代反应在非质子溶剂中，加入β-内酰胺类母核7-氨基-3-（Z-丙-1烯基）-4-头孢烷酸,-70~0℃条件下，加入大位阻氨类非亲核性碱，进行碱取代反应；以摩尔比计，β-内酰胺类母核：非亲和性碱=1:1.05~1.3；所述非质子溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、DMF、DMAC、丙酮、THF、笨、甲苯、乙酸乙酯、乙腈中一种或几种任意比例混合物；所述大位阻氨类非亲核性碱为：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二异丙基氨基锂或N,N-二异丙基乙胺；（二）缩合反应在-80~0℃条件下，在步骤（一）的反应液中加入支链D-对羟基苯甘氨酸衍生物，反应3~5小时,结束后，加入盐酸进行萃取，然后调pH至3.5~6.5，进行结晶析出，将所析出的结晶进行过滤，减压干燥后即为所制备头孢丙烯；所述支链D-对羟基苯甘氨酸衍生物为：对羟基苯甘氨酸乙二醇酯、对羟基苯甘氨酸甲酯、对羟基苯甘氨酸乙酯或对羟基苯甘氨酸酰化酯。2.如权利要求1所述新的头孢丙烯的合成新方法，其特征在于，步骤（一）中，反应条件为：-40~0℃，所述大位阻氨类非亲核性碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，反应路线为：。3.如权利要求1或2所述头孢丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴明书，王俊臣，杨明，钱丹，杨秋燕，张春生，任真，陈金春，年蓓蕾，武妍杰，程亚丽，
申请(专利权)人：天方药业有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41