溶血磷脂酸、溶血磷脂酸受体3以及溶血磷脂酸受体3激动剂的应用制造技术

本发明专利技术公开了溶血磷脂酸、溶血磷脂酸受体3及溶血磷脂酸受体3激动剂的应用，涉及生物医药领域。本发明专利技术的研究发现，溶血磷脂酸、或溶血磷脂酸受体3及其激动剂可以促进心肌细胞增殖和抑制心肌细胞凋亡修复损伤心肌，可显著减小心梗面积，并显著提高心梗后心功能，效果明显。因此，溶血磷脂酸、溶血磷脂酸受体3及其激动剂可以用于制备治疗或预防心脏病的药物或制剂等领域中，为治疗或预防心脏病例如缺血性心脏病提供一种新的药物和治疗思路。

【技术实现步骤摘要】
溶血磷脂酸、溶血磷脂酸受体3以及溶血磷脂酸受体3激动剂的应用
本专利技术涉及生物医药领域，具体而言，涉及溶血磷脂酸、溶血磷脂酸受体3以及溶血磷脂酸受体3激动剂的应用。
技术介绍
心脏疾病是全世界范围内导致成人死亡的最主要原因，缺血性冠状动脉疾病、高血压等都可以导致心脏病，致使心功能下降、心律失常、心力衰竭进而死亡，成年哺乳动物心脏不能有效生成新的心肌细胞替代损伤心肌，尽管许多药物和机械装置可以改善心功能，但这些方法并不能替代丢失的心肌细胞，因此需要新的策略治疗心肌损伤。促进心肌再生和抑制心肌细胞凋亡是修复损伤心肌的重要策略。干细胞移植是心肌再生治疗的重要方向，但移植的外源干细胞在病损心肌的存留和存活是其面临的重大问题。近些年，基于激活内源性心肌再生的治疗策略已被提出，越来越多的证据显示哺乳动物心肌细胞在出生后仍具有增殖潜能(BergmannO等，Science,2009,324:98-102。EnzoR.Porrello等，Science,2011,331:1078-1080)，近来的一项研究显示人由1岁到20岁左室心肌细胞数量增加3.4倍(MollovaM等，ProcNatlAcadSciUSA,2013,110(4):1446-1451)，提示心肌细胞增殖参与人类出生后心脏发育生长过程。此外，斑马鱼和小鼠的研究显示，阻断心肌细胞增殖足以抑制损伤后心肌再生和修复(JoplingC等，Nature,2010,464:606-609)。因此，促进心肌细胞增殖是激活内源性心肌再生的重要方向。心肌细胞凋亡是心肌细胞的一种程序性死亡，在心脏发育和多种心脏疾病的病理生理过程中发挥关键作用，通过抑制心肌细胞凋亡可减小心肌梗死小鼠的心梗面积。目前，用于治疗心脏病尤其是缺血性心脏病的药物和手段还比较有限，需要开发出更多的可用于治疗心脏病的药物和治疗手段。鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供溶血磷脂酸、溶血磷脂酸受体3及其激动剂的应用，为心脏病例如缺血性心脏病提供一种新的治疗思路和药物。本专利技术是这样实现的：溶血磷脂酸或溶血磷脂酸受体3在制备用于治疗或预防心脏病的药物或制剂中的应用。进一步地，在本专利技术的一些实施方案中，上述心脏病为缺血性心脏病。进一步地，在本专利技术的一些实施方案中，上述缺血性心脏病包括但不限于心肌梗死、缺血性心力衰竭等。溶血磷脂酸或溶血磷脂酸受体3在制备用于促进心肌细胞再生、抑制心肌细胞凋亡、改善心肌细胞活力或修复心肌细胞损伤的药物或制剂中的应用。溶血磷脂酸(Lysophosphatidicacid，LPA)是一种结构最简单的水溶性甘油磷脂分子，通过其特异性受体发挥生物学功能。目前已确定至少有七种溶血磷脂酸受体(LPA1-LPA7)，属于G蛋白偶联受体家族，这些不同亚型的LPA受体广泛存在于心血管系统、神经系统、生殖系统、免疫系统等，参与血管生成、血管新生、神经发育、受精卵的存活、淋巴细胞迁移、炎症反应等病理生理过程。LPA的分子式为C21H41O7P，分子量为436.52，化学结构式如下：溶血磷脂酸受体3激动剂在制备用于治疗或预防心脏病的药物或制剂中的应用。进一步地，在本专利技术的一些实施方案中，上述心脏病为缺血性心脏病。进一步地，在本专利技术的一些实施方案中，上述缺血性心脏病包括包括但不限于心肌梗死和缺血性心力衰竭等。溶血磷脂酸受体3激动剂在制备用于促进心肌细胞再生、抑制心肌细胞凋亡、改善心肌细胞活力或修复心肌细胞损伤的药物或制剂中的应用。进一步地，在本专利技术的一些实施方案中，上述溶血磷脂酸受体3激动剂包括但不限于溶血磷脂酸和溶血磷脂酸的化学类似物例如OMPT等。OMPT，英文名称1-oleoyl-2-O-methyl-rac-glycerophosphothionate其分子式为C22H43O6PS，分子量为466.52，化学结构式如下：OMPT可特异性地激活溶血磷脂酸受体3(LPA3)，而溶血磷脂酸可针对多种亚型溶血磷脂酸受体产生作用。一种用于治疗或预防心脏病的药物或制剂，其含有溶血磷脂酸受体3、表达溶血磷脂酸受体3的载体或溶血磷脂酸受体3激动剂。进一步地，在本专利技术的一些实施方案中，表达溶血磷脂酸受体3的载体包括但不限于可以表达溶血磷脂酸受体3的腺相关病毒或其它病毒等。本专利技术的研究发现，溶血磷脂酸、溶血磷脂酸受体3及其激动剂可以促进心肌细胞增殖和抑制心肌细胞凋亡修复损伤心肌，可显著减小心梗面积(12％)，并显著提高心梗后心功能(LVEF增加近50％)，效果明显。因此，溶血磷脂酸、溶血磷脂酸受体3及其激动剂可以用于制备治疗或预防心脏病的药物或制剂等领域中，为治疗或预防心脏病例如缺血性心脏病提供一种新的药物和治疗思路。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本专利技术的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。图1为本专利技术实施例中的过表达LPA3(溶血磷脂酸受体3)对小鼠心梗后心功能的影响(图中：A为左室短轴M型超声代表图；B为过表达LPA3小鼠心梗后2周和8周左室射血分数(LVEF))；图2为本专利技术实施例中的过表达LPA3对小鼠心梗后8周心肌梗死面积的影响(图中：A为天狼猩红染色显示梗死面积的代表图；B为梗死面积计算结果，梗死面积的计算方法为：(梗死内径+梗死外径)/(左心室内径+左心室外径))；图3为本专利技术实施例中的过表达LPA3对小鼠心梗后8周非梗死区心肌细胞增殖的影响(图中：A为pH3免疫荧光染色代表图；B为心梗后不同部位pH3阳性心肌细胞数量；C为Ki67免疫荧光染色代表图；D为心梗后不同部位Ki67阳性心肌细胞数量；MI为心肌梗死区；border为梗死周边区；remote为梗死远端区)；图4为本专利技术实施例中的过表达LPA3对小鼠心梗后8周凋亡细胞数量的影响(图中：A为TUNEL染色代表图；B为心梗后不同部位TUNEL阳性心肌细胞百分比)；图5为本专利技术实施例中的过表达LPA3对小鼠心梗后8周凋亡相关基因的影响(图中：A为促凋亡蛋白Bax和抗凋亡蛋白Bcl-2的Westernblot图；B为统计结果图)；图6为本专利技术实施例中的LPA3基因缺失对小鼠心梗后8周心功能的影响(图中：A为左室短轴M型超声代表图；B为LPA3基因缺失小鼠心梗后8周左室射血分数(LVEF)；sham为假手术；MI8W为心梗后8周)；图7为本专利技术实施例中的LPA3基因缺失对小鼠心梗后8周心肌梗死面积的影响(图中：A为天狼猩红染色显示梗死面积的代表图；B为梗死面积计算结果，其计算方法为：(梗死内径+梗死外径)/(左心室内径+左心室外径))；图8为本专利技术实施例中的LPA对大鼠乳鼠心肌细胞的促增殖作用(图中：A为不同剂量LPA刺激48小时对心肌细胞数量的影响；B为1μMLPA刺激心肌细胞48小时后Ki67的阳性率)；图9为本专利技术实施例中的OMPT对大鼠乳鼠心肌细胞的促增殖作用不同剂量OMPT刺激48小时对心肌细胞数量的影响；图10为本专利技术实施例中的过表达LPA3的载体结构示意图。具体实施方式为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.溶血磷脂酸或溶血磷脂酸受体3在制备用于治疗或预防心脏病的药物或制剂中的应用。

【技术特征摘要】
1.溶血磷脂酸或溶血磷脂酸受体3在制备用于治疗或预防心脏病的药物或制剂中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述心脏病为缺血性心脏病。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述缺血性心脏病为心肌梗死或缺血性心力衰竭。4.溶血磷脂酸或溶血磷脂酸受体3在制备用于促进心肌细胞再生、抑制心肌细胞凋亡、改善心肌细胞活力或修复心肌细胞损伤的药物或制剂中的应用。5.溶血磷脂酸或溶血磷脂酸受体3激动剂在制备用于治疗或预防心脏病的药物或制剂中的应用。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈曦，胡盛寿，王芳，刘思，蔡琳，丛祥凤，
申请(专利权)人：中国医学科学院阜外医院，
类型：发明
国别省市：北京,11