一种阿托伐他汀钙异构体的制备方法技术

本发明专利技术涉及了阿托伐他汀钙异构体[R‑(R*,R*)]‑2‑(3‑氟苯基)‑β,δ‑二羟基‑5‑(1‑甲基乙基)‑2‑苯基‑4‑[(苯胺基)羰基]‑1H‑吡咯‑1‑庚酸钙盐(简称IMP‑1)与[R‑(R*,R*)]‑3‑(2‑氟苯基)‑β,δ‑二羟基‑5‑(1‑甲基乙基)‑3‑苯基‑4‑[(苯胺基)羰基]‑1H‑吡咯‑1‑庚酸钙盐(简称IMP‑2)的制备方法。本发明专利技术提供了一种阿托伐他汀钙异构体的制备方法，为该药物的质量研究提供了对照品的制备方法，从而对阿托伐他汀钙的安全用药提供重要的指导意义。

A method for the preparation of atorvastatin calcium isomers

The invention relates to the atorvastatin calcium isomer, [R (R*, R*), 2, two hydroxyl, 5, 2, 2, 2, carbonyl (aniline) carbonyl ((aniline) carbonyl (IMP) 1, R*, R*) 3 (2, R*) The preparation method of phenylidine [4] [[Ben Anji] carbonyl] 1H pyrrolidine 1 heptanate calcium salt (IMP = 2). The invention provides a preparation method for the atorvastatin calcium isomer, which provides a preparation method for the quality study of the drug, thus providing an important guiding significance for the safe medication of atorvastatin calcium.

【技术实现步骤摘要】
一种阿托伐他汀钙异构体的制备方法
本专利技术涉及医药化学领域，具体涉及到一种阿托伐他汀钙异构体[R-(R*,R*)]-2-(3-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(简称IMP-1)与[R-(R*,R*)]-2-(2-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(简称IMP-2)的制备方法。
技术介绍
阿托伐他汀钙(AtorvastatinCalcium)，是一种人工合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，临床常用降血脂药。能够降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，减少低密度脂蛋白的生成。原研企业为美国沃尼尔·朗伯，该公司2000年被美国辉瑞公司(Pfizer)收购。阿托伐他汀钙首先于1996年末在美国上市，商品名“立普妥”，2004年已成为全球首个销售额突破百亿美元的药品，从1998年至2016年，该药物在全球的总销售额接近了1400亿美元，是医药史上第一个总销售额突破千亿美元大关的重磅药物。阿托伐他汀钙活性成分化学名为：[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2:1)三水合物，结构如下：专利WO2006/97909、WO2006/39441、WO200648893、WO201234958、US2007265456、WO200796751等报道阿托伐他汀钙的制备工艺一般都经过母核M4与侧链ATS-9经过Paal-Knor反应制备必需的中间体I，如下式所示：上述化合物M4的中可能会含有不同位置氟取代的异构体，如氟在邻位，间位的异构体，其经过反应转化，最终残留到阿托伐他汀的成品中，结构如下：目前美国药典(USP39)，欧洲药典(EP9.0)未收录上述杂质，但采用该药典方法检测国内厂家阿托伐他汀钙原料药时，上述杂质与已知杂质不能分离，干扰分析检测结果，因此有必要开发一种适用性更宽，分离度更好的分析方法。为了解决上述的技术瓶颈，本专利技术提供了一种工艺简单，起始物料易得的合成方法，以满足对该异构体的制备，满足分析开发方法的要求。迄今为止，未见有文献报道该化合物的化学合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种化学合成的方法用来制备阿托伐他汀钙的异构体[R-(R*,R*)]-2-(3-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(简称IMP-1)与[R-(R*,R*)]-2-(2-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(简称IMP-2)。本专利技术合成制备的异构体可为阿托伐他汀钙的质量分析研究提供对照品，从而提升阿托伐他汀钙的质量标准。本专利技术所说的阿托伐他汀钙异构体，结构如下式(I)所示：本专利技术的技术方案如下：一种阿托伐他汀钙异构体的制备方法，所述的方法,包括如下步骤：a)制备化合物2：以化合物1异丁酰醋酸酯化物为原料，在苯胺、碱和甲苯存在条件下发生酯交换酰胺反应得到化合物2；b)制备化合物3：向化合物2中加入苯甲醛和碱，回流分水，发生Knoevenagel反应，精制得到化合物3；c)制备化合物4：向化合物3中加入邻氟苯甲醛在噻唑盐存在下发生Stetter反应，经后处理得到化合物4；d)制备化合物6：化合物4与ATS-9在混合溶剂和酸催化下发生Paal-Knorr缩合反应，经后处理得到化合物6；e)制备阿托伐他汀钙异构体IMP-1：化合物6经过酸催化脱丙叉反应，碱催化酯水解反应，然后与乙酸钙进行成盐反应得到阿托伐他汀钙异构体IMP-1，即[R-(R*,R*)]-2-(3-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-2-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐；反应路线如下，其中，所述的化合物4中，R1为H，R2为F；所述的化合物6中，R1为H，R2为F；所述的化合物IMP-1中，R1为H，R2为F。一种阿托伐他汀钙异构体的制备方法，所述的方法，包括如下步骤：a)制备化合物2：以化合物1异丁酰醋酸酯化物为原料，在苯胺、碱和甲苯存在条件下发生酯交换酰胺反应得到化合物2；b)制备化合物3：向化合物2中加入苯甲醛和碱，回流分水，发生Knoevenagel反应，精制得到化合物3；c)制备化合物5：向化合物3中加入间氟苯甲醛在噻唑盐存在下发生Stetter反应，经后处理得到化合物5；d)制备化合物7：化合物5与ATS-9在混合溶剂和酸催化下发生Paal-Knorr缩合反应，经后处理得到化合物7；e)制备阿托伐他汀钙异构体IMP-2：化合物7经过酸催化脱丙叉反应，碱催化酯水解反应，然后与乙酸钙进行成盐反应得到阿托伐他汀钙异构体IMP-2，即[R-(R*,R*)]-3-(2-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐；反应路线如下，其中，所述的化合物5中，R1为F，R2为H；所述的化合物7中，R1为F，R2为H；所述的化合物IMP-2中，R1为F，R2为H。所述的步骤a)中，碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和N-甲基吗啉中的任意一种。所述的步骤b)中，精制方法为将化合物3粗品利用低级酯/烷烃进行重结晶。所述的低级酯/烷烃是乙酸乙酯/石油醚、乙酸乙酯/正庚烷、乙酸乙酯/环己烷、乙酸乙酯/正己烷、醋酸异丙酯/正庚烷其中的一种。优选地，所述的低级酯/烷烃是乙酸乙酯/石油醚。所述的步骤c)的后处理方法为异丙醇/石油醚进行精制析晶。所述的步骤c)的后处理方法为异丙醇/石油醚进行析晶，然后采用反相制备分离液相分离纯化。所述的反相制备分离液相分离纯化体系采用甲醇/水体系。所述的甲醇/水体系比例为7:3。所述的步骤d)的混合溶剂指的四氢呋喃/正庚烷、四氢呋喃/正己烷或甲苯/异丙醚中的任意一种。IMP-1制备方法中，所述的步骤c)化合物3与邻氟苯甲醛的摩尔比为1：1.5。IMP-2制备方法中，所述的步骤c)化合物3与间氟苯甲醛的摩尔比为1：1.5。本专利技术合成制备的得到的异构体可为阿托伐他汀钙的质量分析研究提供对照品，从而提升阿托伐他汀钙的质量标准。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步阐述，本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本专利技术，但是这些实例不对本专利技术构成任何限制。实施例中ATS-9，化学名为：6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯,CAS：125995-13-3，购买于湖南欧亚生物有限公司实施例1：将化合物1(50.0g),苯胺(38.8g)，三乙胺(8.8g)加入到甲苯(300mL)中，加热至85℃，反应1小时，反应体系升温至回流4小时。TLC(PE：EA＝4：1)显示反应完成，将反应体系降温至室温后，加入乙酸乙酯(500mL)，分别用水(100mL)洗涤，5％盐酸水溶液(150mL)洗涤，饱和食盐水洗涤3次后干燥，旋干得化合物2(67.0g)。实施例2：将化合物2(67.0g)，苯甲醛(38.6g)，哌啶(5.0g)，乙酸(10.0g)，甲苯(40mL)，正己烷(350mL本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿托伐他汀钙异构体的制备方法，其特征在于，所述的方法，包括如下步骤：a)制备化合物2：以化合物1异丁酰醋酸酯化物为原料，在苯胺、碱和甲苯存在条件下发生酯交换酰胺反应得到化合物2；b)制备化合物3：向化合物2中加入苯甲醛和碱，回流分水，发生Knoevenagel反应，精制得到化合物3；c)制备化合物4：向化合物3中加入邻氟苯甲醛在噻唑盐存在下发生Stetter反应，经后处理得到化合物4；d)制备化合物6：化合物4与ATS‑9在混合溶剂和酸催化下发生Paal‑Knorr缩合反应，经后处理得到化合物6；e)制备阿托伐他汀钙异构体IMP‑1：化合物6经过酸催化脱丙叉反应，碱催化酯水解反应，然后与乙酸钙进行成盐反应得到阿托伐他汀钙异构体IMP‑1，即[R‑(R*,R*)]‑2‑(3‑氟苯基)‑β,δ‑二羟基‑5‑(1‑甲基乙基)‑2‑苯基‑4‑[(苯胺基)羰基]‑1H‑吡咯‑1‑庚酸钙盐；反应路线如下，

【技术特征摘要】
1.一种阿托伐他汀钙异构体的制备方法，其特征在于，所述的方法，包括如下步骤：a)制备化合物2：以化合物1异丁酰醋酸酯化物为原料，在苯胺、碱和甲苯存在条件下发生酯交换酰胺反应得到化合物2；b)制备化合物3：向化合物2中加入苯甲醛和碱，回流分水，发生Knoevenagel反应，精制得到化合物3；c)制备化合物4：向化合物3中加入邻氟苯甲醛在噻唑盐存在下发生Stetter反应，经后处理得到化合物4；d)制备化合物6：化合物4与ATS-9在混合溶剂和酸催化下发生Paal-Knorr缩合反应，经后处理得到化合物6；e)制备阿托伐他汀钙异构体IMP-1：化合物6经过酸催化脱丙叉反应，碱催化酯水解反应，然后与乙酸钙进行成盐反应得到阿托伐他汀钙异构体IMP-1，即[R-(R*,R*)]-2-(3-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-2-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸钙盐；反应路线如下，其中，所述的化合物4中，R1为H，R2为F；所述的化合物6中，R1为H，R2为F；所述的化合物IMP-1中，R1为H，R2为F。2.一种阿托伐他汀钙异构体的制备方法，其特征在于，所述的方法,包括如下步骤：a)制备化合物2：以化合物1异丁酰醋酸酯化物为原料，在苯胺、碱和甲苯存在条件下发生酯交换酰胺反应得到化合物2；b)制备化合物3：向化合物2中加入苯甲醛和碱，回流分水，发生Knoevenagel反应，精制得到化合物3；c)制备化合物5：向化合物3中加入间氟苯甲醛在噻唑盐存在下发生Stetter反应，经后处理得到化合物5；d)制备化合物7：化合物5与ATS-9在混合溶剂和酸催化下发生Paal-Knorr缩合反应，经后处理得到化合物7；e)制备阿托伐他汀钙异构体IMP-2：化合物7经过酸催化脱丙叉反应，碱催化酯水解反应，然后与乙酸钙进行成盐反应得到阿托伐他汀钙异构体IMP-2，即[R-(R*,R*)]-3-(2-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘宏远，王芳，顾国庆，张小军，
申请(专利权)人：扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司，扬子江药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32