一种高纯度的醋酸卡泊芬净或其盐及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种高纯度的醋酸卡泊芬净或其盐及其制备方法，所述方法包括步骤：a.将含有卡泊芬净或其盐的粗品与乙醇、水混合，得到溶液1；b.将溶液1与醋酸混合，得到溶液2；c.将溶液2与有机溶剂混合，得到含有卡泊芬净或其盐的原料1；d.将卡泊芬净或其盐的原料1用有机溶剂洗涤数次，得到含有卡泊芬净或其盐的原料2；e.将卡泊芬净或其盐的原料2用有机溶剂洗涤数次，得到含有卡泊芬净或其盐的原料3；以及f.将卡泊芬净或其盐的原料3经真空干燥，得到低溶剂残留及高纯度的卡泊芬净或其盐。本发明专利技术的方法能够有效去除残留溶剂，又能防止产品降解的方法，具有条件温和、操作简单、产品不易降解、收率高、运输方便，利于实现工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度的醋酸卡泊芬净或其盐及其制备方法
本专利技术涉及有机化合物领域，尤其涉及卡泊芬净或其盐药学上可接受的盐及其制备方法
技术介绍
棘白菌素类是于1974年被发现的一组新环肽类化合物，作用靶点在真菌细胞壁。随后首个棘白菌素类抗真菌药物卡泊芬净于2001年得到美国FDA批准用于真菌感染治疗，醋酸卡泊芬净属广谱低毒类药物，目前为全身抗真菌的首选药物，其化学结构式如下：WO96/24613、US5552521、WO97/47645、WO5936062、WO02/083713、CN101648994A、EP1785432、CN101792486A、WO2010008493A2、US2010165415A1、WO2009158034A1、WO2010108637A1等专利描述了醋酸卡泊芬净和醋酸卡泊芬净类似物的制备方法，对醋酸卡泊芬净的理化性质研究后，发现醋酸卡泊芬净对温度、湿度、空气极其敏感，极易引湿，因此需要特殊的方法去除样品中的残留溶剂。由于药品中残留溶剂在ICH(国际任用药品注册和医药技术协调会)定义为在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物，它们在工艺中不能彻底去除，ICH提出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平，据所查专利分析，专利中对残留溶剂去除提出以下方法：WO2010008493A2采用新型喷雾干燥法，该方法虽然能快速去除残留溶剂，但是得到的是无定型的粉末，产品极易降解，且该方法受设备限制，生产成本高，工业化难。US5552521、US5936062、WO96/24613、EP1785432和J.Org.Chem.,2007,72,2335-2343报道了用乙酸乙酯与乙醇的混合溶剂洗涤醋酸卡泊芬净湿品，再用湿润氮气干燥法得到醋酸卡泊芬净，该方法所得样品因为包裹着大量水分子，结块形象严重，残留溶剂包裹在产品中，且产品易降解，无法满足制剂生产要求。WO2010108637A1采用在含有大量水结晶体系中加入大量氯化钠，采用盐析的方式得到产品，该方法虽然能得到低残留溶剂的产品，但是无机盐会超标，且产品不稳定，无法满足制剂生产需求。WO2009151341A1采用重结晶所得湿品未进行后处理进行真空干燥，干燥前期可去除大部分残留溶剂，但是随着干燥时间的延长，在干燥后期因为水在低温下无法彻底去除，水、乙醇、醋酸卡泊芬净三者相互形成分子间氢键，很难通过真空干燥将乙醇去除干净，因此很难得到低残留溶剂的样品。CN102746384A介绍了醋酸卡泊芬净在低温真空干燥过程中，引入水体系一起真空干燥，大大促进了极性大的有机溶剂如乙醇、水和醋酸卡泊芬净之间的氢键形成，三者相辅相成，氢键在低温下较难破坏，因而很难得到低残留溶剂的样品。结合上述公开的制备醋酸卡泊芬净方法中，存在明显缺陷：所得产品极易降解，对设备要求高，无机盐超标，结块形象严重，工业化生产较难实现。本专利技术人对上述专利深入研究后，发现水这一常见物质在干燥过程扮演关键角色，水分子内存在氢键，同时亦会与其他有机溶剂，如甲醇、乙醇，存在分子间氢键，同理，醋酸卡泊芬净中存在多个羟基，水、有机溶剂和醋酸卡泊芬净三者之间可能均存在分子间氢键，低温下，常规的干燥手段，如真空干燥、水体系干燥、冷冻干燥对分子间的氢键破坏能力有限，很难去除残留在原料药中的有机溶剂，喷雾干燥法与湿氮气干燥法虽能得到低残留溶剂的样品，但样品降解速度太快，无法满足制剂工业化生产。因此，我们从可能存在的分子间氢键入手，用常规有机溶剂，打破由分子间形成的氢键平衡，从而得到一条能有效去除残留在样品中的有机溶剂，因分子间内部结构未被破坏，有效防止产品降解，该方法适应工业化生产，满足药用标准的稳定的低残留溶剂的卡泊芬净或其盐。
技术实现思路
本专利技术提供了一种醋酸卡泊芬净或其盐，其特征在于，该醋酸卡泊芬净或其盐为如式1所述的化合物或其乙酸盐，有机溶剂的质量百分含量低于1.5％；本专利技术的优选技术方案中，优选地，所述有机溶剂为乙醛、乙腈、乙醇、甲醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯和四氢呋喃。本专利技术的优选技术方案中，优选地，乙醛、乙腈、乙醇、甲醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯和四氢呋喃的质量百分含量分别低于0.086％、0.041％、0.5％、0.3％、0.5％、0.5％、0.072％本专利技术的优选技术方案中，优选地，乙醛、乙腈、乙醇、甲醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯和四氢呋喃的质量百分含量分别低于0.043％、0.02％、0.25％、0.15％、0.25％、0.25％、0.05％。本专利技术的优选技术方案中，优选地，乙醛、乙腈、乙醇、甲醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯和四氢呋喃的质量百分含量分别低于0.02％、0.01％、0.1％、0.05％、0.1％、0.1％、0.02％。本专利技术的优选技术方案中，优选地，乙醛、乙腈、乙醇、甲醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯和四氢呋喃的质量百分含量均为0％。本专利技术的优选技术方案中，优选地，所述有机溶剂不包括乙醛、乙腈、乙醇、甲醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯和四氢呋喃，所述有机溶剂的含量均符合ICH关于残留溶剂的限度规定。这里，显示ICH规定的部分残留溶剂的保留时间和峰面积的限度请参见表1。表1序号保留时间峰面积限度/％溶剂13.7335.410.086乙醛23.96461.750.3甲醇35.316147.620.5乙醇46.92714.440.041乙腈57.069243.950.5乙酸甲酯610.516260.620.5乙酸乙酯710.84758.170.072四氢呋喃根据本专利技术的另一方面，本专利技术提供了醋酸卡泊芬净或其盐的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：(a)将含有卡泊芬净或其盐的粗品与乙醇、水混合，得到溶液1；(b)将溶液1与醋酸混合，得到溶液2；(c)将溶液2与乙酸乙酯混合，得到含有卡泊芬净或其盐的原料1；(d)将卡泊芬净或其盐的原料1用乙腈洗涤数次得到含有卡泊芬净或其盐的原料2；(e)将卡泊芬净或其盐的原料2用乙酸乙酯洗涤数次得到含有卡泊芬净或其盐的原料3；以及(f)将卡泊芬净或其盐的原料3经真空干燥，得到低溶剂残留及高纯度的卡泊芬净或其盐。本专利技术人发现了一种简单制备得到低残留溶剂的醋酸卡泊芬净或其盐的方法，经过深入研究发现卡泊芬净或其盐与水、大极性溶剂(乙醇、甲醇)形成分子之间的氢键，氢键的结合能为2-8Kcal，是一种比范德华力稍强的作用力，因此需要较大的力量才能破坏氢键，而常规的干燥手段(真空、氮气吹扫)需要在较高的温度下才能破坏氢键，高温下，卡泊芬净或其盐降解明显，无法达到注射剂要求，然而，本专利技术人惊喜的发现只要引入某种溶剂，如乙腈、丙酮等溶剂，只需要用该溶剂洗涤数次，再用酯类溶剂置换乙腈，在低温下真空干燥，可得到一种稳定的低溶剂残留及低盐的卡泊芬净或其盐。本专利技术所述的醋酸卡泊芬净或其盐化学式或名称应当包括所有的光学和立体异构体，以及存在这些异构体的消旋混合物。此外，本专利技术人对文献报道的氮气干燥法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、加水体系真空干燥法和直接真空干燥法分别进行了研究，发现上述干燥方法很难将大极性溶剂(乙醇、甲醇)除去，导致残留溶剂超标，产品降解明显，本专利技术人对采用上述这些方法干燥后产品中溶剂残留超标的原因进行了深入分析发现：在上述这些干燥方法中，始终很难破坏卡泊芬净或其盐与水、大极本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高纯度的醋酸卡泊芬净或其盐，其特征在于，该卡泊芬净或其盐的有机溶剂的质量百分含量低于1.5％；

【技术特征摘要】
1.一种高纯度的醋酸卡泊芬净或其盐，其特征在于，该卡泊芬净或其盐的有机溶剂的质量百分含量低于1.5％；2.如权利要求1所述的醋酸卡泊芬净或其盐，所述有机溶剂为乙醛、乙腈、乙醇、甲醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯和四氢呋喃。3.如权利要求2所述的醋酸卡泊芬净或其盐，其特征在于，乙醛、乙腈、乙醇、甲醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯和四氢呋喃的质量百分含量分别低于0.086％、0.041％、0.5％、0.3％、0.5％、0.5％、0.072％。4.如权利要求3所述的醋酸卡泊芬净或其盐，其特征在于，乙醛、乙腈、乙醇、甲醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯和四氢呋喃的质量百分含量分别低于0.043％、0.02％、0.25％、0.15％、0.25％、0.25％、0.05％。5.如权利要求4所述的醋酸卡泊芬净或其盐，其特征在于，乙醛、乙腈、乙醇、甲醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯和四氢呋喃的质量百分含量分别低于0.02％、0.01％、0.1％、0.05％、0.1％、0.1％、0.02％。6.如权利要求5所述的醋酸卡泊芬净或其盐，其特征在于，乙醛、乙腈、乙醇、甲醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯和四氢呋喃的质量百分含量均为0％。7.如权利要求1所述的醋酸卡泊芬净或其盐，其特征在于，所述有机溶剂不包括乙醛、乙腈、乙醇、甲醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯和四氢呋喃，所述有机溶剂的含量均符合ICH关于残留溶剂的限度规定。8.一种权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴阳锋，卢时湧，倪浩，
申请(专利权)人：浙江医药股份有限公司新昌制药厂，浙江昌海制药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33