一种合成4H-呋喃[2,3-d]嘧啶-4-酮衍生物的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成4H‑呋喃[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮衍生物的方法。该方法是以2,3‑二氯‑5,6‑二氰基‑1,4‑苯醌为丁烯二腈砌块，与2‑羟基‑4H‑吡啶（或吡嗪）并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮类化合物于干燥的有机溶剂中，在室温下反应数小时，得到目标产物。该方法克服了现有方法中，高温、强酸等苛刻反应条件，步骤繁琐，方法实用范围窄等缺点。本发明专利技术公开的合成方法将在4H‑呋喃[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮衍生物，特别是4H‑呋喃[2,3‑d]吡啶（或吡嗪）[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮衍生物的研究领域发挥重要作用。

A method for the synthesis of 4H- furan [2,3-d] pyrimidine -4- ketone derivatives

The invention discloses a method for the synthesis of 4H [2,3 furan d] pyrimidine 4 ketone derivatives. The method is based on the 2,3 two chloro two cyanide 1,4 benzoquinone as the butene block, 2 hydroxyl 4H pyridine (or pyrazine) and [1,2 a] pyrimidine 4 ketone compounds in the dry organic solvent for several hours at room temperature and obtain the target product. The method overcomes the shortcomings of the existing methods, such as high temperature, strong acid and other harsh reaction conditions, cumbersome steps and narrow practical range. The synthetic method of the present invention will play an important role in the research field of the 4H derived furan [2,3 d] pyrimidine 4 acetone derivative, especially the 4H furan [2,3 d] pyridine (or pyrazine) [1,2 a] pyrimidine 4 acetone derivative.

【技术实现步骤摘要】
一种合成4H-呋喃[2,3-d]嘧啶-4-酮衍生物的方法
本专利技术涉及一种4H-呋喃[2,3-d]嘧啶-4-酮衍生物的制备方法，具体地说，涉及一种由2-羟基-4H-吡啶（或吡嗪）并[1,2-a]嘧啶-4-酮类化合物与2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌反应制备4H-呋喃[2,3-d]吡啶（或吡嗪）[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物的方法。
技术介绍
吡啶并嘧啶酮结构存在于许多天然产物和具有生物活性的分子中，例如Ramastine,Risperidone和SSR69071等。这些化合物具有杀菌、镇痛、抗肿瘤、抗-HIV等生理活性。呋喃[2,3-d]吡啶[1,2-a]嘧啶和呋喃[2,3-d]吡嗪[1,2-a]嘧啶是两类重要的三环嘧啶衍生物，因其具有潜在的生物和药理活性而受到关注。但至今仅有少量方法可以制备呋喃[2,3-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮类化合物。主要包括：1）2-羟基-3-乙烯基-4H-吡啶并嘧啶-4-酮类化合物强酸（例如三氟甲磺酸）催化环合（ActaChem.Scand.,1999,53,901-909；TetrahedronLett.,2003,44(9),1939-1941），但此方法仅适用于烯烃2-位双烷基取代的情况，且环合产物为氢化呋喃[2,3-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物；2）以2-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮为原料，经C-甲酰基化，再与溴乙酸乙酯O-烷基化，浓盐酸水解，最后在醋酸钠-醋酸酐体系中分子内环合，制得2,3-位不含取代基的4H-呋喃[2,3-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮（IndianJ.Chem.,Sect.B,1991，30B(9)，839-842）；3）以2-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮为原料，经Mannich反应，与碘甲烷进一步N-甲基化得到季铵盐，然后与氰化钾反应，得到2-羟基-3-氰甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，最后在醋酸中加热分子内环合，制得2-氨基-4H-呋喃[2,3-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮(MansouraSci.Bull.,A:Chem.,2004,31(1),215-226)；4）以2-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮为原料，与溴乙酸乙酯选择性O-烷基化，再与原甲酸三乙酯于N，N-二甲基甲酰胺中反应，环化制得2-乙氧羰基-4H-呋喃[2,3-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮(J.Mex.Chem.Soc.,2009,53(2),48-54)。纵观文献，现有技术中存在的缺陷是：需要用强酸、高温等反应条件，步骤复杂，选择性和产率低，底物适用范围窄或仅报道了单一例子等。因此，提供一种步骤简洁、条件温和、成本低廉及对环境友好的4H-呋喃[2,3-d]吡啶（或吡嗪）[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物制备方法成为本专利技术需要解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种工艺简单、环境友好的4H-呋喃[2,3-d]嘧啶-4-酮衍生物的方法。本专利技术所要制备的4H-呋喃[2,3-d]嘧啶-4-酮衍生物，其结构式如式Ⅱ所示：而本专利技术所提供的制备式Ⅱ所示化合物的方法，其特征在于，所述方法的主要步骤是将2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）与式Ⅰ所示的2-羟基-4H-吡啶（或吡嗪）并[1,2-a]嘧啶-4-酮类化合物于干燥有机溶剂中，在室温条件下反应数小时，得到目标产物Ⅱ；其中，R为氢，甲基；X为CH，N。所述的有机溶剂是指卤代烃、羧酸酯、烷基腈、硝基烷烃，通常是指硝基甲烷，乙腈，乙酸乙酯，二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，优选乙腈和乙酸乙酯。所述室温是指20℃~30℃。本专利技术的特点是：以易得的2-羟基-4H-吡啶（或吡嗪）并[1,2-a]嘧啶-4-酮类化合物（式Ⅰ所示化合物）和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌为原料，经一步反应即可得到目标产物（式Ⅱ所示化合物），克服了现有技术中需要采用强酸、高温等反应条件，步骤复杂，产率低，底物适用范围窄等不足。下面结合具体实例对本专利技术做进一步详细说明。具体实施方式下述实施中所用方法如无特殊说明均为常规方法。实施例1、以2-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮与2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌合成4H-呋喃[2,3-d]吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮，并检测不同溶剂对氧化环合反应的影响（以式所示Ⅱ-1化合物为例）往反应瓶中，先后加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（1.5mmol）、2-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（0.5mmol）和不同反应溶剂（2mL）（硝基甲烷、乙腈、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷），于室温下反应6h。用乙酸乙酯溶解固体，得到澄清溶液，用饱和碳酸钠水溶液洗涤至水溶液基本无色。有机相蒸干，用硅胶柱层析或（和）重结晶分离出目标产物，计算分离收率如表1所示，其中，在乙腈中目标产物Ⅱ-1的收率获得最高值，为76%，将最佳溶剂定为乙腈。Mp>270oC.1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.12(d,J=6.8Hz,1H),8.22(t,J=7.8Hz,1H),7.87(d,J=8.8Hz,1H),7.56(t,J=7.0Hz,1H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ163.9,153.2,151.3,141.0,128.9,128.5,126.0,117.6,110.0,109.9,105.1,97.8。表1不同反应溶剂对氧化环化反应的影响反应溶剂硝基甲烷乙腈乙酸乙酯1,2-二氯乙烷二氯甲烷分离收率（%）7076746768实施例2、式所示Ⅱ-2化合物的合成以2-羟基-9-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮代替实施例1中的2-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，于乙腈中反应，其他反应条件均与实施例1相同，收率59%。Mp249-251oC.1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.01(d,J=6.8Hz,1H),8.12(d,J=6.8Hz,1H),7.48(t,J=6.8Hz,1H),2.56(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ163.5,153.5,150.7,139.6,134.2,128.6,126.9,116.9,110.0,109.9,105.1,97.6,18.1。实施例2、式所示Ⅱ-3化合物的合成以2-羟基-8-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮代替实施例1中的2-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，其他反应条件均与实施例1相同，收率40%。Mp263-265oC.1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.00(d,J=7.2Hz,1H),7.70(s,1H),7.43(d,J=7.2Hz,1H),2.56(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ164.2,153.6,153.1,151.0,128.1,124.1,119.9,110.0,109.9,105.2,97.2,21.5。实施例2、式所示Ⅱ-4化合物的合成以2-羟基-4H-吡嗪并[1,2-a]嘧啶-4-酮代替实施例1中的2-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式Ⅱ所示化合物的方法，其特征在于，在室温下，由式Ⅰ所示2‑羟基‑4H‑吡啶（或吡嗪）并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮类化合物与2,3‑二氯‑5,6‑二氰基‑1,4‑苯醌（DDQ）于有机溶剂中反应数小时，得到式Ⅱ所示目标产物4H‑呋喃[2,3‑d]嘧啶‑4‑酮衍生物：

【技术特征摘要】
1.一种制备式Ⅱ所示化合物的方法，其特征在于，在室温下，由式Ⅰ所示2-羟基-4H-吡啶（或吡嗪）并[1,2-a]嘧啶-4-酮类化合物与2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）于有机溶剂中反应数小时，得到式Ⅱ所示目标产物4H-呋喃[2,3-d]嘧啶-4-酮衍生物：其中，R为氢、烷基；X为CH，N。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述的有机溶剂是硝基甲烷，乙腈，乙酸乙酯，二氯甲烷，三氯甲烷，1,2-二氯乙烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：李江胜，陈郭芹，杨倩，
申请(专利权)人：长沙理工大学，
类型：发明
国别省市：湖南,43