本发明专利技术涉及肽硫脲衍生物、其药学上可接受的盐、含有它们的放射性同位素标记化合物、和含有所述标记化合物作为活性成分的用于治疗和诊断前列腺癌的药物组合物。当施用至身体时，根据本发明专利技术的肽硫脲衍生物在人血清中具有优异的稳定性，有利地与在前列腺癌中竞争性地表达的PSMA结合，在低浓度下显示优异的PSMA抑制效果，并且由于其高水溶性，通过排泄至肾而不是胆道，可以得到前列腺癌肿瘤部位的清晰图像。因此，根据本发明专利技术的肽硫脲衍生物可以有利地用作用于治疗或诊断前列腺癌的药物组合物。
A derivative of thiourea, a radioisotope labelled compound containing it, and a pharmaceutical composition for the treatment or diagnosis of prostate cancer with the compound as active component.
The invention relates to a peptide thiourea derivative, its pharmaceutically acceptable salt, a radioisotope labeled compound containing them, and a pharmaceutical composition for the treatment and diagnosis of prostate cancer with the labeled compound as an active component. When applied to the body, the peptide thiourea derivatives have excellent stability in human serum according to the peptide thiourea derivatives, and are advantageously combined with PSMA expressed competitively in prostate cancer, showing excellent PSMA inhibitory effects at low concentrations, and as a result of its high water-soluble, discharge to the kidneys rather than the biliary tract by discharge to the kidneys. A clear image of the tumor site of the adenocarcinoma. Therefore, the peptide thiourea derivative according to the present invention can be advantageously used in pharmaceutical compositions for the treatment or diagnosis of prostate cancer.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肽硫脲衍生物、含有其的放射性同位素标记化合物、和含有该化合物作为活性成分的用于治疗或诊断前列腺癌的药物组合物
本专利技术涉及肽硫脲(peptidethiourea)衍生物、含有其的放射性同位素标记化合物、和含有该化合物作为活性成分的用于治疗或诊断前列腺癌的药物组合物。
技术介绍
前列腺癌是全球最常见的泌尿生殖肿瘤之一。在美国，在1997年约380,000人诊断为前列腺癌，其中41,800人死亡，表明该疾病的死亡率是次于肺癌的第二高的。在韩国，由于老龄化和饮食的西方化，前列腺癌迅速地增加。因此，前列腺癌的早期影像诊断和治疗不仅在韩国而且在整个世界都已变为大问题。前列腺癌开始在前列腺周围的组织中生长，并且随着其生长，其迁移至其他重要器官例如肺和骨。在早期，存在少的症状，但随着前列腺癌生长，其引起例如尿道压迫和尿路梗阻等问题，并且其在严重的并发症下进一步转移至脊柱或骨盆骨。对于前列腺癌的诊断，已使用了例如SPECT(单光子发射计算机断层术)和PET(正电子发射断层照相术)等的成像诊断方法，其中通过使用发射γ射线或正电子的放射性同位素标记的物质在断层图像和三维图像中显示在肿瘤细胞中发生的生物化学变化，从而指示癌症的存在或其分布。这些成像诊断方法最近由于在组合CT的SPECT-CT/MRI和PET-CT/MRI的发展下图像质量的提高而已得到传播。用作前列腺癌用成像剂的放射性药物使用与在前列腺癌中特异性表达的蛋白质(前列腺特异性膜抗原：PSMA)结合的配体。结合PSMA的最代表性的配体是例如Glu-脲-Lys(GUL)或Glu-脲-Cys(GUC)等的肽衍生物。因此，通过将放射性同位素标记至这种肽配体来制备的放射性药物可以用于用PET或SPECT特异性地使表达PSMA的前列腺癌成像、或用于治疗前列腺癌(MEder,等人,BioconjugateChem2012,23:688-697)。用于标记肽的放射性同位素主要是发射α射线的放射性核素、发射β射线的放射性核素、发射γ射线的放射性核素、和发射正电子束的放射性核素。其中，发射α射线的放射性核素和发射β射线的放射性核素用于治疗，发射γ射线的放射性核素和发射正电子束的放射性核素用于通过核成像诊断。用于用放射性同位素标记配体的方法由以下例示：将放射性同位素直接与配体结合的方法，或通过螯合在用放射性同位素标记肽之前将例如DTPA、DOTA、TETA、HYNIC、N2S2、和MAG3等的双官能螯合剂(BFCA)与肽组合的方法。直接结合方法主要用于结合不能结合各种放射性同位素的I-125。同时，使用双官能螯合剂(BFCA)的方法可以标记各种放射性同位素。双官能螯合剂(BFCA)的种类根据配体合适地选择，并且其溶解性已得到提高。[表1]根据配体肽的种类使用的双官能螯合剂(BFCA)对于涉及用于使前列腺癌成像的放射性药物的技术，US2012/0269726A1描述了包含GUL衍生物和吡啶结构的化合物用于标记例如Tc-99m或Re-188等的放射性同位素。然而，在该说明书中，不包括如NOTA或DOTA这类双官能螯合剂，所以不能标记例如Ga-68等的同位素。WO2010/014933A2描述了在通过硫脲结合将卤素引入苯基环之后用F-18或I-125标记的GUL衍生物。然而，在本说明书中，不包括如NOTA或DOTA这类双官能螯合剂，因此不能标记例如Ga-68等的金属同位素。用例如上述碘或F-18等的同位素标记的化合物是亲脂性放射性药物。这些亲脂性药物主要经由胆道(bilepassage)通过小肠和大肠排泄，从而它们在体内长时间停留。因此，显示腹腔的内部的图像非常复杂，表明难以得到期望区域的清晰图像。同时，水溶性药物通过肾排泄，表明它们仅在肾和膀胱中聚集并且快速排泄，然后几乎不留下放射性。因此，可以得到期望区域的清晰图像。至今开发的用于成像的水溶性放射性药物是与双官能螯合剂组合的肽配体。连接肽与双官能螯合剂的接头(linker)具有酰胺键。然而，接头的酰胺键可以根据配体的种类通过肽酶或溶酶体酶体内水解。一旦接头由水解破坏，双官能螯合剂和用放射性同位素标记的肽配体彼此分离，表明放射性同位素无法达到前列腺癌区域，导致前列腺癌的治疗或诊断困难(SimoneDapp,等人EJNMMIRes.2012Jun9；2(1):24)。本专利技术人尝试开发具有不容易体内水解的增加的稳定性、和对前列腺癌的特异性结合活性的放射性药物。作为结果，本专利技术人确认，通过用前列腺特异性肽配体通过不由血清中的蛋白酶水解的接头缀合双官能螯合剂来制备的衍生物当体内施用时在人血清中的稳定性优异；优异地结合在前列腺癌中竞争性地表达的PSMA；并且在低浓度下优异地抑制PSMA。用上述放射性同位素标记的化合物也显示如上所述的相同作用，并且显示高的水溶性，从而所述化合物可以排泄至肾而不是胆道，表明可以得到前列腺癌区域的清晰图像。因此，本专利技术人确认本专利技术的衍生物可以有效地用作用于治疗或诊断前列腺癌的药物组合物，导致本专利技术的完成。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供肽硫脲衍生物或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一目的是提供上述肽硫脲衍生物的制备方法。本专利技术的又一目的是提供通过将金属放射性同位素配位至肽硫脲衍生物或其药学上可接受的盐来制备的标记化合物。本专利技术的又一目的是提供用于治疗或诊断前列腺癌的药物组合物，其含有上述标记化合物作为活性成分。本专利技术的又一目的是提供用于使前列腺癌成像的放射性药物，其含有肽硫脲衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。本专利技术的又一目的是提供用于治疗或诊断前列腺癌的试剂盒，其含有肽硫脲衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。为了实现上述目的，本专利技术提供以下式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。[式1](在式1中，X为单键、-O-或-S-；n为1～5的整数；Y为-N(CH2COOH)(CH2)aCH2CH2-，m为1或2的整数；和a、b和c独立地为0或1的整数)。本专利技术还提供式1表示的化合物的制备方法，其包括如以下反应式1所示，通过将式2表示的化合物与式3表示的化合物反应制备式1表示的化合物的步骤(步骤1)。[反应式1](在反应式1中，X、n、Y、m、a、b、和c如式1所定义)。另外，本专利技术提供通过将金属放射性同位素配位至肽硫脲衍生物或其药学上可接受的盐来制备的标记化合物。本专利技术还提供用于治疗或诊断前列腺癌的药物组合物，其含有上述标记化合物作为活性成分。本专利技术还提供用于使前列腺癌成像的放射性药物，其含有式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。此外，本专利技术提供用于治疗或诊断前列腺癌的试剂盒，其含有式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。专利技术的效果当体内施用时，本专利技术的肽硫脲衍生物在人血清中的稳定性优异，并且不仅优异地结合在前列腺癌中竞争性地表达的PSMA，还在低浓度下优异地抑制PSMA；并且因为该衍生物的高水溶性，其排泄至肾而不是胆道，从而其在前列腺癌组织中积累并且向前列腺癌区域发出辐射，表明该衍生物可以有效地用作用于治疗和诊断前列腺癌的药物组合物。附图说明参考附图较好地理解本专利技术的优选实施方案的应用，其中：图1a-1c是示出根据本专利技术的Ga-68-NOTA-GUL的TLC(移动相：0.1MNa2CO3本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种以下式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：[式1]
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.09 KR 10-2015-01565361.一种以下式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：[式1]在式1中，X为单键、-O-或-S-；n为1～5的整数；Y为-N(CH2COOH)(CH2)aCH2CH2-，m为1或2的整数；和a、b和c独立地为0或1的整数。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为单键；n为3；为3.一种式1表示的化合物的制备方法，其包括如以下反应式1所示，通过将式2表示的化合物与式3表示的化合物反应来制备式1表示的化合物的步骤(步骤1)：[反应式1]在反应式1中，X、n、Y、m、a、b、和c如式1所定义。4.一种标记化合物，其通过将金属放射性同位素配位至根据权利要求1所述的式1表示的化合物或其药学上可接受的盐来制备。5.根据权利要求4所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：郑载民，文圣贤，李润相，
申请(专利权)人：生碧昂，
类型：发明
国别省市：韩国,KR
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