The present invention relates to an agent containing NFAT activation inhibitors used in the treatment or prevention of undesirable effects, especially in the undesired effect of combination with T cell mediated therapy. The undesirable effects may be cytokines release syndrome (CRS) or symptoms associated with inflammation of the gastrointestinal (GI), such as inflammation associated with inflammatory bowel disease, such as ulcerative colitis, which is caused by the active T cell activity. In addition to improving the undesired effect, the present invention also aims at maintaining the therapeutic effect of T cell mediated therapy.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组合物本专利技术涉及包含药物活性成分的组合物，用于在治疗中使用，例如，改善疗法的不期望的作用，更特别地治疗与T细胞介导的疗法结合发生的一种或更多种不期望的作用。不期望的作用可以是细胞因子释放综合征(CRS)或与胃肠(GI)炎症相关的症状，例如与炎性肠病相关的炎症，诸如任选地由活化的T细胞活性引起的溃疡性结肠炎。除了改善不期望的作用以外，本专利技术还旨在维持疗法的效力。组合物可以作为在观察到不期望的作用的情况下的辅助疗法或作为预防性疗法应用。背景早已知道免疫系统的T细胞的活性依赖于对T细胞受体(TCR)的抗原结合，但受到多种信号传导途径(刺激性和抑制性两者)的复杂相互作用的调节。抗原特异性T细胞活化要求T细胞与抗原呈递细胞(APC)之间的两个信号。第一信号要求抗原向与APC上的主要组织相容性复合物(MHC)分子结合的TCR呈递。为了完成T细胞活化，还要求T细胞上的CD28受体与APC上的共刺激性分子的相互作用。T细胞免疫的负调节物(也被称为检查点蛋白)(包括CTLA-4和PD-1检查点受体)在健康个体中对于控制T细胞活性和阻止不适当的T细胞响应是重要的。在通过TCR刺激幼稚T细胞之后，CTLA-4被上调并且与CD28竞争。PD-1检查点蛋白是在慢性刺激的T细胞上表达的共抑制性分子，并且通常通过与其配体PD-L1和PD-L2相互作用在调节T细胞活性中发挥关键作用。已经发现PD-L1和较少程度的PD-L2在许多血液和非血液人类肿瘤上表达。通过抗体靶向例如CTLA-4和/或PD-1配体结合的免疫检查点阻断现在被认为是用于处理多种形式的利用自体T细胞活性的癌症的许多基...
【技术保护点】
1.用于在治疗与由NFAT活化的T细胞介导的疗法结合发生的一种或更多种不期望的作用中使用的包含NFAT活化抑制剂的组合物，其中所述不期望的作用选自细胞因子释放综合征(CRS)和与胃肠炎症相关的症状，并且其中所述组合物被施用至胃肠道，从而所述一种或更多种不期望的作用被治疗，同时维持所述疗法的效力。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.12 GB 1514328.21.用于在治疗与由NFAT活化的T细胞介导的疗法结合发生的一种或更多种不期望的作用中使用的包含NFAT活化抑制剂的组合物，其中所述不期望的作用选自细胞因子释放综合征(CRS)和与胃肠炎症相关的症状，并且其中所述组合物被施用至胃肠道，从而所述一种或更多种不期望的作用被治疗，同时维持所述疗法的效力。2.根据权利要求1所述的用于使用的包含NFAT活化抑制剂的组合物，其中所述疗法是T细胞接合疗法，其中T细胞当经由在所述T细胞表面处的受体与靶疾病抗原直接或间接结合时被活化。3.根据权利要求1所述的用于使用的包含NFAT活化抑制剂的组合物，其中所述疗法是免疫检查点阻断疗法。4.根据权利要求3所述的用于使用的包含NFAT活化抑制剂的组合物，其中所述疗法是采用靶向T细胞抑制性途径的一种或更多种抗体的免疫检查点阻断疗法。5.根据权利要求4所述的用于使用的包含NFAT活化抑制剂的组合物，其中所述检查点阻断疗法应用抗CTLA-4抗体和/或靶向与PD1受体结合的配体的抗体。6.根据权利要求2所述的用于使用的包含NFAT活化抑制剂的组合物，其中所述T细胞接合疗法是双特异性T细胞接合物或嵌合抗原受体疗法中的任一种。7.根据权利要求6所述的用于使用的包含NFAT活化抑制剂的组合物，其中所述双特异性T细胞接合物是双特异性抗体。8.根据权利要求6所述的用于使用的包含NFAT活化抑制剂的组合物，其中所述嵌合抗原受体疗法是CAR-T细胞疗法。9.根据权利要求8所述的用于使用的包含NFAT活化抑制剂的组合物，其中所述CAR疗法是同种异体的。10.根据权利要求8所述的用于使用的包含NFAT活化抑制剂的组合物，其中所述CAR疗法是自体的。11.根据权利要求1或权利要求2所述的用于使用的包含NFAT活化抑制剂的组合物，其中所述疗法由NFAT活化的自体T细胞介导。12.根据任一项前述权利要求所述的用于使用的包含NFAT活化抑制剂的组合物，其中所述不期望的作用是CRS。13.根据权利要求1所述的用于使用的包含NFAT活化抑制剂的组合物，其中所述疗法是自体CAR-T疗法，并且所述组合物向胃肠道的施用降低或防止CRS，同时维持所述疗法的效力。14.根据权利要求1所述的用于使用的包含NFAT活化抑制剂的组合物，其中所述疗法是同种异体CAR-T疗法，并且所述组合物向胃肠道的施用降低或防止CRS，同时维持所述疗法的效力。15.根据权利要求12或权利要求13所述的用于使用的包含NFAT活化抑制剂的组合物，其中所述CAR-T疗法用于治疗癌症，优选地血液恶性肿瘤；任选地其中所述CAR-T的靶抗原选自CAIX、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD38、CD44、(特别地变体7/8)、CD123、CD138、CEA、EGFR、EGFRvIII、erb-B2、erb-B3、erb-B4、WT1、c-Met、FAB、GD2、GD3、MAGE-A1、MART-1、gp100、间皮素、MUC1、NY-ESO1、PSCA、PSMA、L1CAM、MUC16(ecto)、ROR1、VEGF-R2、KDR、EGP-2、EGP-30、IL-13R-a2、k-轻链、TNFRSF17(BCMA；CD269、SLAM家族成员7(SLAMF7或CS1))和EB病毒(EBV)抗原；或特别地其中所述CAR-T的靶抗原选自CD19、CD20或CD123。16.根据前述权利要求中任一项所述的用于使用的包含NFAT活化抑制剂的组合物，其中所述疗法包括预调理方案以消耗所述患者的自体T细胞。17.根据权利要求1所述的组合物，其中所述疗法包括选自双特异性T细胞接合物、嵌合抗原受体疗法和检查点阻断疗法的两种或更多种疗法，例如其中所述疗法包括检查点阻断疗法和选自双特异性T细胞接合物和嵌合抗原受体疗法的一种或更多种疗法。18.根据权利要求1至11中任一项所述的用于使用的包含NFAT活化抑制剂的组合物，其中所述一个或更多个不期望的作用是与胃肠炎症相关的症状。19.根据权利要求18所述的用于使用的包含NFAT活化抑制剂的组合物，其中胃肠炎症的症状与炎性肠病，任选地选自以下的状况相关：肠易激综合征、克罗恩病、溃疡性结肠炎、乳糜泻、胃肠炎、十二指肠炎、空肠炎、回肠炎、消化性溃疡、结肠袋炎、柯林氏溃疡、阑尾炎、结肠炎、伪膜性结肠炎、憩室病、憩室炎、胶原性结肠炎，任选地发源于GIT的全身性炎症、结肠直肠癌和腺癌。20.根据权利要求18所述的用于使用的包含NFAT活化抑制剂的组合物，其中所述炎性肠病的症状与溃疡性结肠炎或克罗恩病相关。21.根据前述权利要求中任一项所述的用于使用的包含NFAT活化抑制剂的组合物，其中所述抑制剂是钙/钙调磷酸酶途径的抑制剂。22.根据权利要求21所述的用于使用的包含NFAT活化抑制剂的组合物，其中所述抑制剂抑制NFAT的钙调磷酸酶去磷酸化。23.根据任一项前述权利要求所述的用于使用的包含NFAT活化抑制剂的组合物，其中所述抑制剂选自：环孢菌素、环孢菌素衍生物、他克莫司衍生物、吡唑类、吡唑衍生物、磷酸酶抑制剂、S1P受体调节剂、毒素、对乙酰氨基酚代谢物、真菌酚类化合物、冠状血管扩张剂、酚醛、黄烷醇类、噻唑衍生物、吡唑并嘧啶衍生物、苯并噻吩衍生物、楝酰胺衍生物、二芳基三唑类、巴比妥酸类、吩噻嗪类、血清素拮抗药、水杨酸衍生物、来源于蜂胶或石榴的酚类化合物、咪唑衍生物、吡啶鎓衍生物、呋喃香豆素、生物碱、三萜类化合物、萜类化合物、寡核苷酸或肽。24.根据权利要求1至22中任一项所述的用于使用的包含NFAT活化抑制剂的组合物，其中所述抑制剂选自：环孢菌素、他克莫司、A285222、草藻灭、4-(氟甲基)苯基磷酸酯FMPP、去甲斑蝥素、酪氨酸磷酸化抑制剂、冈田酸、RCP1063、cya/cypa(亲环蛋白A)、isa247(voclosporin)/cypa、[dat-sar]3-cya、fk506/fkbp12、ascomyxin/fkbp12、吡美莫司/FKBP12、1,5-二苯甲酰氧基甲基去甲斑蝥素、am404、btp1、btp2、dibefurin、双嘧达莫、棉酚、山奈酚、lie120、NCI3、PD144795、Roc-1、Roc-2、Roc-3、ST1959(DLl111-it)、硫喷妥钠、戊巴比妥、硫戊巴比妥、司可巴比妥、三氟拉嗪、托烷司琼、UR-1505、WIN53071、咖啡酸苯基乙酯、KRM-III、YM-53792、安石榴甙、欧前胡素、喹诺酮生物碱类化合物1和3、impressicacid、齐墩果烷三萜化合物3、五味子脂素N、CaN457-482-AID、CaN424-521-AID、mFATc2106-121-SPREIT、VIVIT肽、ZIZITcis-pro、INCA1、INCA6、INCA2、AKAP79330-357、RCAN1、RCAN1-4141-197-外显子7、RCAN1-4143-163-CIC肽、RCAN1-495-118-SP重复肽、LxVPc1肽、VacA、A238L、和A238L200-213。25.根据任一项前述权利要求所述的用于使用的包含NFAT活化抑制剂的组合物，其中所述组合物是包含肠溶包衣的固体组合物。26.根据任一项前述权利要求所述的用于使用的包含NFAT活化抑制剂的组合物，所述组合物还包含水凝胶形成聚合物基质、表面活性剂和油相。27.根据权利要求20所述的用于使用的包含NFAT活化抑制剂的组合物，其中所述油相分散于所述水凝胶形成聚合物基质中。28.根据权利要求26或27所述的组合物，其中所述油相包含NFAT抑制剂的溶液。29.根据权利要求26至28中任一项所述的组合物，其中所述油相是或者包含液体脂质以及任选地与其混溶的溶剂。30.根据权利要求29所述的组合物，其中所述液体脂质是或者包含甘油酯组合物，任选地其中所述液体脂质是或者包含中链脂肪酸甘油三酯或其组合，或者所述液体脂质是或者包含辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯组合物。31.根据权利要求26至28中任一项所述的组合物，其中所述油相是或者包含多不饱和脂肪酸，例如选自ω-3油，例如二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、α-亚油酸和共轭亚油酸。32.根据权利要求26至28中任一项所述的组合物，其中所述油相是或者包含选自橄榄油、芝麻油、椰子油、棕榈仁油和印度楝树油的油。33.根据权利要求26至28中任一项所述的组合物，其中所述油相是或者包含选自辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯；辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯/亚油酸甘油三酯；辛酸甘油三酯/癸酸甘油三酯/琥珀酸甘油三酯；和丙二醇二辛酸酯/丙二醇二癸酸酯的油。34.根据权利要求26至28中任一项所述的组合物，其中所述油相是或者包含具有从0至10，任选地0至5、0至3或0至2的HLB的油。35.根据权利要求26至28中任一项所述的组合物，其中所述油相是或者包含含中链甘油三酯和2-(乙氧基乙氧基)乙醇的油。36.根据权利要求26至35中任一项所述的组合物，其中所述表面活性剂具有至少200mg/g的环孢菌素溶解度。37.根据任一项前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物还包含溶剂，其中所述溶剂与所述油相和水混溶，任选地其中所述溶剂选自2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇和聚(乙二醇)，特别地其中所述溶剂是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。38.根据权利要求37所述的组合物，其中所述油相包含所述溶剂。39.根据权利要求38所述的组合物，其中所述溶剂是或者包含选自具有从约200至约400的平均分子量的PEG，例如PEG200或PEG400的聚(乙二醇)。40.根据权利要求26至39中任一项所述的组合物，其中所述油相代表所述组合物的按干重计的10％-85％，例如20％-30％。41.根据权利要求26至40所述的组合物或使用，其中所述表面活性剂具有选自以下的HLB值：多达7、1-8、1-7、1-5、2-5、1-4、1-3、1-2、2-4、3-4、5-8、6-8和6-7。42.根据权利要求26至41中任一项所述的组合物，其中所述表面活性剂是非离子型的。43.根据权利要求26至42中任一项所述的组合物，其中所述表面活性剂包含或者是长链脂肪酸甘油单酯或甘油二酯或其组合。44.根据权利要求26至42中任一项所述的组合物，其中所述表面活性剂是或者包含选自以下的表面活性剂：单癸酸甘油酯、二癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯、二辛酸甘油酯、癸酸甘油酯、单辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、二辛酸甘油酯/癸酸甘油酯、单油酸甘油酯/二油酸甘油酯、单油酸甘油酯、二油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单棕榈酸硬脂酸甘油酯、二棕榈酸硬...
【专利技术属性】
技术研发人员：I·库尔特，
申请(专利权)人：希格默伊德药业有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰,IE
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