新型可注射组合物、制备组合物的方法和组合物的用途技术

本发明专利技术涉及一种加热灭菌的新型无菌且可注射的水性组合物，至少包含交联的透明质酸或其盐和一种或多种脂肪酸，其特征在于：‑水的质量比例大于总质量的51％，‑脂肪酸的质量比例小于总质量的45％，‑粘弹性使得在0.7Hz处的比率G”/G’小于0.70。本发明专利技术还涉及用于制备所述组合物的方法，‑所述组合物在美容和治疗应用中的用途。

New injectable composition, method for preparing the composition and use of the composition

The invention relates to a new sterile and injectable water-borne composition, at least cross-linked hyaluronic acid or its salt and one or more fatty acids, characterized by a mass ratio of 51% of the total mass of water larger than the total mass of 45%, and the viscoelasticity of 0.7Hz The ratio G \/G\ is less than 0.70. The invention also relates to a method for preparing the composition, and the use of the said composition in cosmetic and therapeutic applications.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型可注射组合物、制备组合物的方法和组合物的用途
本专利技术涉及：-一种通过加热灭菌的新型无菌可注射水性组合物，至少包含交联的透明质酸或其盐和一种或多种脂肪酸，其特征在于：о水的质量比例大于总质量的51％о脂肪酸的质量比例小于总质量的45％о粘弹性使得在0.7Hz处的比率G”/G’小于0.70-用于制备所述组合物的方法-所述组合物在美容和治疗应用中的用途。
技术介绍
透明质酸是由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰葡糖胺的重复二糖单元形成的多糖。它在结构上是线性的，并且不是物种特异性的。透明质酸广泛分布在活的人类和动物中，它实现许多生物功能，例如控制水合水平和保持液体或组织的粘弹性。特别是，它在滑液、眼睛的玻璃体和皮肤中以高浓度存在。一个70公斤的人拥有大约15克的透明质酸，其中一半包含在皮肤中，而且这个量随着年龄而降低。透明质酸水凝胶已被广泛应用于美容和医学领域多年。特别是，这些凝胶通常被注入：-至眼睛，在眼科手术过程中，以维持眼内空间并保护眼睛组织-至关节，在关节病的情况下，以补充缺乏的滑液并临时恢复所述生物液体的软骨保护性能-至皮肤内或皮下，以填充皱纹或增加面部或身体某些区域的体积透明质酸在生物体内半衰期短(不到1周)。在许多美容和医学应用中，它以其天然形式注入患者体内，即它不交联和/或化学改性。对于其他应用，它以通过交联稳定的形式施用于患者。交联显著增加了透明质酸在体内的寿命(也称为持久性)，但它也改变了其生物力学/流变学性质，特别是通过使其更具弹性，从而增加其一旦注入目标组织后产生体积的能力。最近的研究(例如，Farkas等人，PlastReconstSurgGlobOpen，2013年5月7日，1-8)已经显示衰老涉及显著的体积损失，主要与面部和身体中的脂肪间隙的缩小有关。在例如艾滋病的疾病中也观察到这些体积损失，抗逆转录病毒疗法会诱发非常严重的脂肪代谢障碍。无论是治疗衰老还是治疗疾病，目前最常用于恢复和/或增加面部或身体的体积的解决方案如下：-将自体脂肪注入目标解剖区域。该技术具有提供长期结果(可能接近永久性)的优点，但需要手术(一种侵入性手术，需要从身体的一个区域采集脂肪并将其重新植入另一个区域)，并且相当大的一部分的这种脂肪不能承受转移(一般来说，手术后几个月观察到约20％-40％的体积损失)-注射填充物，特别是基于交联的透明质酸。这种非侵入性且快速执行的技术可用于填充体积并且持续3个月至18个月以上的时间，取决于治疗的区域和所选产品因此，交联的透明质酸在美容和医学领域中起着关键作用，因此本领域技术人员总是寻求通过赋予其更好的生物力学和/或持久性特性同时保留非常高的安全度来改善该分子的性能。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提出一种通过加热灭菌的新型无菌可注射水性组合物，该组合物至少含有交联的透明质酸或其盐以及一种或多种脂肪酸；凝胶形式的所述组合物特别地：-通过提高其被整合/植入组织中的能力来提高注射的水凝胶的安全性-通过改善特别是随着时间的推移产生更多体积的能力，显著增加注射的水凝胶的性能因此，根据本专利技术的第一方面，本专利技术涉及一种通过加热灭菌的新型无菌可注射水性组合物，该组合物至少含有交联的透明质酸或其盐和一种或多种脂肪酸；凝胶形式的所述组合物含有大于51％(质量)的水和小于45％(质量)的脂肪酸；所述组合物具有粘弹性，使得0.7Hz处的比率G”/G’小于0.70。根据本专利技术，组合物含有透明质酸或其盐，特别是其生理学上可接受的盐，例如钠盐、钙盐、锌盐、钾盐，有利地为钠盐。透明质酸可以是动物来源的或通过细菌发酵获得。它可以具有从几道尔顿到几百万道尔顿的分子量，有利地从大约0.01到500万道尔顿，更有利地从大约0.1到350万道尔顿。根据本专利技术的一个方面，组合物可以基于透明质酸衍生物，即基于通过透明质酸分子的化学改性或任何其它改性获得的分子。根据本专利技术，透明质酸或其盐的总浓度为0.001至70mg/ml之间，0.01至50mg/ml之间，1至40mg/ml之间，5至35mg/ml之间，8至33mg/ml之间，9至30mg/ml之间，10至29mg/ml之间，11至28mg/ml之间，12至27mg/ml之间，13至26.5mg/ml之间，有利地为14至26mg/ml之间。根据本专利技术，包含在组合物中的透明质酸被交联，优选根据现有技术中描述的交联技术交联。参与交联的交联剂可以是相同的或不同的。它们通常是各种类型的双官能或多官能交联剂，它们可以选自例如二乙烯基砜、双官能或多官能环氧化物、碳化二亚胺和甲醛。优选地，选择双官能或多官能环氧化物类的试剂，特别是1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、二环氧辛烷或1,2-双-(2,3-环氧丙基)-2,3-乙烯。BDDE的使用是最特别优选的。交联温度通常在约15℃和60℃之间，交联时间通常为几个小时，有利地为从1小时到约24小时。根据本专利技术，组合物包含小于总质量的45％，小于总质量的40％，小于总质量的35％，小于总质量的30％，小于总质量的25％，小于总质量的20％，小于总质量的18％，小于总质量的17％，小于总质量的16％，小于总质量的15％，小于总质量的14％，小于总质量的13％，小于总质量的12％，小于总质量的11％，小于总质量的10％，小于总质量的9％，小于总质量的8％或小于总质量的7％的质量比例的脂肪酸。根据本专利技术，组合物含有一种或多种脂肪酸。例如，可以是以下脂肪酸：-饱和脂肪酸：丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、十二烷酸、十三烷酸、十四烷酸、十五烷酸、十六烷酸、十七烷酸、十八烷酸、十九烷酸、二十烷酸、二十一烷酸、二十二烷酸、二十三烷酸、二十四烷酸、二十五烷酸、二十六烷酸、二十七烷酸、二十八烷酸、二十九烷酸、三十烷酸、三十四烷酸、三十五酸、三十六烷酸、三十七烷酸、三十七八烷酸、三十九烷酸、四十烷基酸、二辛酸。有利地，丁酸(通常称为丁酸)、己酸(通常称为己酸)、辛酸(通常称为辛酸)、癸酸(通常称为癸酸)、十二烷酸(通常称为月桂酸)、十四烷酸(通常称为肉豆蔻酸)、十六烷酸(通常称为棕榈酸)和十八烷酸(通常称为硬脂酸)。-单不饱和脂肪酸：十二碳烯酸、十四碳烯酸、十六碳烯酸、十八碳烯酸、二十碳烯酸、二十二碳烯酸、二十四碳烯酸。有利地，选择十六碳烯酸(通常称为棕榈油酸)和十八碳烯酸(通常称为油酸)。-多不饱和脂肪酸：十八碳二烯酸、十八碳三烯酸、十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸。有利地，选择十八碳二烯酸(通常称为亚油酸)、十八碳三烯酸(通常称为α-亚油酸)和二十碳四烯酸(通常称为花生四烯酸)。根据本专利技术的一个方面，脂肪酸的总浓度大于0.0001mg/ml，大于0.001mg/ml，大于0.01mg/ml，大于0.1mg/ml，大于1mg/ml，大于10mg/ml，大于20mg/ml，大于30mg/ml，大于40mg/ml，大于50mg/ml，大于60mg/ml，大于70mg/ml，大于80mg/ml，大于90mg/ml，大于100mg/ml，大于110mg/ml，大于120mg/ml，大于130mg/ml。根据本专利技术，组合物的主要成分是水(按质量比例)，由此本专利技术的新型组合物的限定词为“水性组合物”。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种无菌可注射水性组合物，通过加热灭菌，至少包含交联的透明质酸或其盐和一种或多种脂肪酸，其特征在于：o水的质量比例大于总质量的51％，o脂肪酸的质量比例小于总质量的45％，o粘弹性使得在0.7Hz处的比率G”/G’小于0.70。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.07 FR FR15025451.一种无菌可注射水性组合物，通过加热灭菌，至少包含交联的透明质酸或其盐和一种或多种脂肪酸，其特征在于：o水的质量比例大于总质量的51％，o脂肪酸的质量比例小于总质量的45％，o粘弹性使得在0.7Hz处的比率G”/G’小于0.70。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物通过湿热灭菌。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述透明质酸或其盐为透明质酸钠。4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其特征在于，所述透明质酸或其盐使用双功能或多功能交联剂交联。5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其特征在于，所述透明质酸或其盐使用1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)交联。6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其特征在于，所述透明质酸或其盐的总浓度为9mg/ml至30mg/ml之间。7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其特征在于，水的质量比例大于总质量的80％。8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其特征在于，水的质量比例大于总质量的85％。9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其特征在于，所述脂肪酸的质量比例小于总质量的25％。10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其特征在于，所述脂肪酸的质量比例小于总质量的10％。11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其特征在于，所述脂肪酸选自丁酸、己酸、辛酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、棕榈油酸、油酸、亚油酸、α-亚油酸和花生四烯酸。12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，其特征在于，所述脂肪酸的总浓度大于1mg/ml。13.根据权利要求1至12中任一项所述的组合物，其特征在于，所述脂肪酸的总浓度大...

【专利技术属性】
技术研发人员：本内迪克特·文森特·陶津，
申请(专利权)人：KH医学技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH