一种氟维司群的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种甾体化合物的制备方法，尤其是涉及氟维司群的制备。本发明专利技术以化合物1为起始原料或经由化合物1合成氟维司群，该方法选择性好，能够提高7位侧链的选择性以及收率，避免了芳环的构建，且反应后处理较为简便，易于操作。所使用的试剂较为常见，除去使用贵金属催化，其他反应均较现有技术环保，因此具有一定的降低能耗的潜力。

A method for the preparation of a fluorine group

The invention relates to a preparation method of steroid compounds, in particular to the preparation of fluorosis. The invention uses compound 1 as the starting material or the compound of compound 1 to synthesize the flufid group. The method is selective and can improve the selectivity and yield of the 7 side chain, avoid the construction of the aromatic ring, and the treatment is simple and easy to operate after the reaction. The reagents used are more common. The removal of precious metals catalyzes other reactions, which are more environmentally friendly than the existing technologies. Therefore, they have the potential to reduce energy consumption.

【技术实现步骤摘要】
一种氟维司群的制备方法
本专利技术涉及一种制备氟维司群的新工艺，属于制药

技术介绍
氟维司群是由AstraZeneca公司开发的乳腺癌治疗药，2002年在美国上市。氟维司群是一种副作用小的雌激素受体拮抗剂。目前文献报道的合成路线主要有以下两条：路线1是以诺龙为起始原料，经过溴代，双键的形成以及芳环的构建合成的氟维司群，但是该方法中由于溴代不稳定，且6,7位脱氢时副产物较多，给分离纯化带来非常大的困难，而且收率不高。黄广等人(黄广，ChineseJournalofNewDrugs,2013,22(6):709-718)报道的第二条路线如下：路线2虽然避免了芳环的重构，但是6位氧化以及羰基α位取代的收率很低，摩尔收率均只有20-30％，因此总体上收率会有一定的限制，造成成本过高。针对上述路线存在的问题，开发新的合成路线，对甾体工业来说无疑具有非常重要的意义。
技术实现思路
：本专利技术涉及一种氟维司群的制备方法，将文献报道的格氏取代用在了7位羰基，设计了全新的合成氟维司群的工艺路线，首先按照RalfPlated(steroids,65(2000),497-504)的方法预先制备化合物1，然后按照以下步骤制备氟维司群(化合物7)：其中，R基团代表羟基保护剂，选自乙酰基、三甲基硅基、甲磺酰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基中的一种，优选乙酰基、三甲基硅基、甲磺酰基中的一种。所述的一种氟维司群的制备方法，其特征在于步骤如下：(一)化合物1与1,9-二溴壬烷和镁粉反应，得到化合物2；(二)化合物2与溴化试剂反应，得到化合物3；(三)化合物3在金属催化剂和碱存在下，与氢气反应，得到化合物4；(四)化合物4首先与硫脲反应，然后在碱性条件下与4,4,5,5,5-五氟戊醇甲磺酸酯反应，得到化合物5；(五)化合物5与氧化剂反应，得到化合物6；(六)化合物6在碱性或酸性条件下水解，得到化合物7。所述的一种氟维司群的制备方法，其特征在于步骤如下：(一)化合物1与1,9-二溴壬烷和镁粉反应，得到化合物2；(二)所述溴化试剂选自四溴化碳、NBS、溴素、溴化氢、三溴化磷、五溴化磷、三溴氧磷中的一种；(三)所述金属催化剂选自钯碳、雷尼镍中的一种；所述碱选自氨水、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、异丙基二乙胺、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种；(四)所述碱选自氢氧化钠或氢氧化钾；(五)所述氧化剂选自双氧水、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、高碘酸钠、高碘酸钾中的一种；(六)所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、氢氧化锂中的一种；所述酸选自稀盐酸、三氟化硼乙醚、三氟化硼甲醇、稀硫酸、三氯化铝、硼酸中的一种。所述的一种氟维司群的制备方法，其特征在于步骤如下：(一)化合物1与1,9-二溴壬烷和镁粉反应，得到化合物2；(二)所述溴化试剂选自四溴化碳、溴素、三溴化磷、五溴化磷中的一种；(三)所述金属催化剂选自钯碳；所述碱选自三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、异丙基二乙胺中的一种；(四)所述碱选自氢氧化钠；(五)所述氧化剂选自双氧水、间氯过氧苯甲酸、高碘酸钠中的一种；(六)所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；所述酸为稀盐酸。所述的一种氟维司群的制备方法，其特征在于步骤如下：(一)1,9-二溴壬烷与化合物1摩尔比为0.5-0.8:1，镁粉与化合物1摩尔比为0.6-0.9:1；(二)溴化试剂与化合物2摩尔比为1.2-1.5:1；(三)催化剂与化合物3重量比为0.1-0.3:1，碱与化合物3重量比为0.1-0.5:1；(四)硫脲与化合物4摩尔比为1.0-1.2:1，4,4,5,5,5-五氟戊醇甲磺酸酯与化合物4摩尔比为1.0-1.2:1；(五)氧化剂与化合物5摩尔比为1.5-2.5:1；(六)碱与化合物6摩尔比为2.1-2.5:1，酸与化合物6摩尔比为2.1-2.5:1。所述的一种氟维司群的制备方法，其特征在于步骤如下：(一)反应溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；(二)反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、二甲基亚砜中、冰醋酸、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；(三)反应溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基亚砜、二氯甲烷中的一种或多种；(四)反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二氯乙烷中的一种或多种；(五)反应溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、冰醋酸、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、丙酮中的一种或多种；(六)反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。所述的一种氟维司群的制备方法，其特征在于步骤如下：(一)所述溶剂选自四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种；(二)所述溶剂选自甲苯、冰醋酸、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；(三)所述溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、二氯甲烷中的一种或多种；(四)所述溶剂选自甲醇、乙醇、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；(五)所述溶剂选自乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、乙酸甲酯中的一种或多种；(六)所述溶剂选自甲醇、乙醇中的一种或两种。一种新的化合物：其中，R＝乙酰基、三甲基硅基、甲磺酰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基中的一种。一种新的化合物：其中，R＝乙酰基、三甲基硅基、甲磺酰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基中的一种。该路线选择性好，能够提高7位侧链的选择性以及收率，避免了芳环的构建，且反应后处理较为简便，易于操作。所使用的试剂较为常见，除去了使用贵金属催化步骤，其他反应过程均较现有技术环保，具有一定的降低能耗的潜力。具体实施方式：下面将通过实施例对本专利技术作进一步的描述，这些描述并不是对本
技术实现思路
作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本专利技术的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本专利技术的保护范围之内。以下实施例中相同的试药和试剂均采用同一批号。专利技术实施例1化合物2的制备实施例1-1将化合物1(R＝乙酰基)10.00g加入200ml四氢呋喃中，搅拌下加入镁粉0.39g，加入1,9-二溴壬烷3.86g，加热回流反应，薄层色谱监测反应进程，待反应完全后，过滤，将反应液倒入200ml饱和氯化铵水溶液中，加入二氯甲烷500ml萃取两次，合并有机相后，用饱和食盐水洗涤有机相，柱层析(正己烷-乙酸乙酯4:1)可得12.0g化合物2(R＝乙酰基)。实施例1-2将化合物1(R＝三甲基硅基)10.00g加入200ml二氧六环中，搅拌下加入镁粉0.52g，加入1,9-二溴壬烷5.55g，加热回流反应，薄层色谱监测反应进程，待反应完全后，过滤，将反应液倒入200ml饱和氯化铵水溶液中，加入二氯甲烷500ml萃取两次，合并有机相后，用饱和食盐水洗涤有机相，柱层析(正己烷-乙酸乙酯4:1)可得12.3g化合物2(R＝三甲基硅基)。实施例1-3将化合物1(R＝甲磺酰基)10.00g加入200ml二氧六环中，搅拌下加入本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氟维司群的制备方法，其特征在于路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种氟维司群的制备方法，其特征在于路线如下：其中，R基团代表羟基保护剂，选自乙酰基、三甲基硅基、甲磺酰基、甲基、乙基、异丙基或叔丁基中的一种。2.如权利要求1所述的一种氟维司群的制备方法，其特征在于R基团选自乙酰基、三甲基硅基或甲磺酰基中的一种。3.如权利要求1-2所述的一种氟维司群的制备方法，其特征在于步骤如下：(一)化合物1与1,9-二溴壬烷和镁粉反应，得到化合物2；(二)化合物2与溴化试剂反应，得到化合物3；(三)化合物3在金属催化剂和碱存在下，与氢气反应，得到化合物4；(四)化合物4首先与硫脲反应，然后在碱性条件下与4,4,5,5,5-五氟戊醇甲磺酸酯反应，得到化合物5；(五)化合物5与氧化剂反应，得到化合物6；(六)化合物6在碱性或酸性条件下水解，得到化合物7。4.如权利要求3所述的一种氟维司群的制备方法，其特征在于步骤如下：(一)化合物1与1,9-二溴壬烷和镁粉反应，得到化合物2；(二)所述溴化试剂选自四溴化碳、NBS、溴素、溴化氢、三溴化磷、五溴化磷、三溴氧磷中的一种；(三)所述金属催化剂选自钯碳、雷尼镍中的一种；所述碱选自氨水、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、异丙基二乙胺、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种；(四)所述碱选自氢氧化钠或氢氧化钾；(五)所述氧化剂选自双氧水、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸、高碘酸钠、高碘酸钾中的一种；(六)所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、氢氧化锂中的一种；所述酸选自稀盐酸、三氟化硼乙醚、三氟化硼甲醇、稀硫酸、三氯化铝、硼酸中的一种。5.如权利要求4所述的一种氟维司群的制备方法，其特征在于步骤如下：(一)化合物1与1,9-二溴壬烷和镁粉反应，得到化合物2；(二)所述溴化试剂选自四溴化碳、溴素、三溴化磷、五溴化磷中的一种；(三)所述金属催化剂选自钯碳；所述碱选自三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、异丙基二乙胺中的一种；(四)所述碱选自氢氧化钠；(五)所述氧化剂选自双氧水、间氯过氧苯甲酸、高碘酸钠中的一种；(六)所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；所述酸为稀盐酸。6.如权利要求3所述的一种氟维司群的制备方法，其特征在于步骤如下：(一)1,9-二溴壬烷与化合物1摩尔比为0.5-0.8:1，镁粉与...

【专利技术属性】
技术研发人员：张仲恒，王淑丽，
申请(专利权)人：天津金耀集团有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12