一种奥斯替尼的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种奥斯替尼的合成方法，该方法包括如下步骤：(1)将4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯胺经过甲酰化得到N‑(4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯基)甲酰胺；(2)N‑甲基吲哚进行酰基化反应制备3‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)丙‑2‑烯‑1‑酮；(3)前两步反应生成的产物通过一步环合得到2‑(4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯氨基)‑4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)嘧啶；(4)将步骤(3)反应生成的产物依次经亲核取代反应、还原反应、缩合酰胺化反应得到奥斯替尼。本发明专利技术提供的方法原料易得，步骤简单，收率较高，反应条件温和，适用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种奥斯替尼的合成方法
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种奥斯替尼的合成方法。
技术介绍
肺癌一直以来都是致死率高，并且难以治愈的肿瘤之一。通常的化学疗法具有毒副作用大的缺点。近年来，有研究表明，非小细胞肺癌中有一类是由于表皮细胞生长素受体(EGFR)突变所导致。因此，针对此致癌的基因突变，有许多的靶向性新药不断涌现，用于对肺癌的治疗。但不幸的是，众多此类药物都只是短暂有效，比如gefitinib和er1otinib。因为，癌细胞的EGFR序列中第790位容易发生突变，由原来的苏氨酸变成甲氨酸，进而达到癌细胞抗药的目的。但奥斯替尼(AZD9291)不会受此抗药突变的干扰，仍然能继续抑制癌细胞的生长，因此特别适合用于其他EGFR抑制治疗失败的中后期病人。奥斯替尼的化学名为N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺，具体结构如下：目前奥斯替尼(AZD9291)的制备主要包含两个方法，其一是直接引入嘧啶或者嘧啶酮为原料，其二是采用氰胺氨解合成相应的胍类结构，然后环合制备嘧啶环的结构。对于第一种方法，WO201314448公开了一种以氯代嘧啶酮为原料制备奥斯替尼的方法，见路线一。该方法以氯代嘧啶酮为原料，经过与相应的苯胺中间体进行取代，氟化物母环与取代乙二胺的缩合，硝基的还原，嘧啶酮的氯代，氯代嘧啶酮与N-甲基吲哚的偶联，苯胺母环与丙烯酰氯的酰胺化反应得到奥斯替尼(AZD9291)。该路线以氯代嘧啶酮为原料，比较昂贵，增加了生产成本。并且在硝基的还原中以铁粉为还原剂，反应后处理需要用到离子交换树脂，一定层度上制约了该方法的工业化应用。除此之外，WO201314448以及J.Med.Chem.，57(20)，8249-8267中公开了以二氯代嘧啶为起始原料制备奥斯替尼(AZD9291)的方法，见路线二。该方法以二氯代嘧啶为原料，经过二氯代嘧啶与吲哚的偶联，吲哚N的甲基化，氯代嘧啶母核与苯胺中间体的偶联，氟化物母环与取代乙二胺的缩合，硝基的还原，苯胺母环与3-氯丙酰氯的酰胺化与脱水制得奥斯替尼(AZD9291)。该方法除了二氯代嘧啶的成本问题之外，第一步的选择性较差，收率较低也限制了该反应的应用。之后人们又在吲哚的N甲基化顺序，还原条件的优化上做了改良，但是都无法解决二氯代嘧啶的成本问题与第一步反应的选择性问题。对于第二种方法，CN104910049以及WO2016202125中公开了引入胍基，进而环合制备嘧啶环的策略，具体见路线三。该方法以2-氟-4-甲氧基苯胺为原料，经过酰胺化，取代，硝化，还原，胍基化制备相应的胍基中间体，进而与相应的3-二甲氨基丙烯酮化合物环合制备相应的奥斯替尼(AZD9291)。该方法通过一个胍基中间体化合制备嘧啶环，成功规避了直接使用昂贵的氯代嘧啶或者氯代嘧啶酮类化合物，降低了反应的成本。但是，在胍基化合物与相应的3-二甲氨基丙烯酮化合物环合的过程中释放出当量的二甲胺，使得该反应的原子利用率较低，此外二甲胺刺鼻的气味也在一定层度上影响了该方法的工业化前景。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中的不足，提供一种奥斯替尼的合成方法，该方法能够避免使用昂贵的原料、避免使用有毒危险化学试剂，反应温和、经济环保、工艺简单且收率较高，适于工业化生产。为实现目的，本专利技术采用的技术方案如下：一种奥斯替尼的合成方法，包括如下步骤：(1)将式I化合物经甲酰化反应得到式II化合物；(2)将式III化合物经酰基化反应得到式IV化合物；(3)将所述式II化合物与所述式IV化合物发生环合反应得到式V化合物；(4)将所述式V化合物依次经亲核取代反应、还原反应、缩合酰胺化反应得到式VIII化合物，即奥斯替尼；步骤(1)中，上述反应为苯胺类化合物的甲酰化反应，以甲酸为甲酰化试剂，醋酐为脱水剂进行苯胺的甲酰化。步骤(1)中由于加入了过量的醋酐与甲酸，所以优选不另加溶剂，过量的甲酸与醋酐既做反应物也做溶剂。由于醋酐与甲酸混合会放热，所以优选控制反应温度不高于35℃。式I化合物4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺与甲酸的摩尔比为1.0∶(2.0-3.0)，优选为1.0∶3.0；式I化合物4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺与醋酐的摩尔比为1.0∶(1.1-2.5)，优选为1.0∶1.5。反应时间为48-64h。步骤(2)所述反应为路易斯酸催化的傅克酰基化反应，路易斯酸为三氯化铝、二乙基氯化铝、四氯化锆中的一种或几种，优选为三氯化铝；反应溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、乙腈中的一种或几种，优选二氯甲烷或1，2-二氯甲烷，最优选为无水二氯甲烷；酰化剂为丙烯酰氯、丙烯酰溴或丙烯酰碘，优选为丙烯酰氯；式III化合物N-甲基吲哚与酰化剂的摩尔比为1.0∶(1.5-3.0)，优选为1.0∶2.0。式III化合物N-甲基吲哚与路易斯酸催化剂的摩尔比为1.0∶(2.0-4.0)，优选为1.0∶2.5。反应温度为-5℃-35℃，优选为0-10℃。反应时间为1-6h。步骤(3)所述反应为亚硝酸化合物或者高价碘化合物催化的好氧氧化偶联环合反应。所述亚硝酸化合物或者高价碘化合物为亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸特丁酯、亚硝酸、亚硝酸异丙酯、2-碘酰基苯甲酸中的一种或几种，优选为亚硝酸钠。反应溶剂为醋酸、甲酸、丙酸、二氧六环中的一种或几种。该反应中由于氨很弱的亲和性，所以引入仲胺做催化剂，所述的仲胺为吗啉、哌啶、四氢吡咯中的一种或几种，优选为吗啉。式IV化合物3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-烯-1-酮与式II化合物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)甲酰胺的摩尔比为1.0∶(1.0-1.8)，优选为1.0∶1.5。式IV化合物3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙-2-烯-1-酮与亚硝酸或高价碘催化剂与仲胺的摩尔比为1.0∶(0.1-0.5)∶(0.1-0.5)。反应温度为60-90℃，优选为80℃；反应时间为6-24h。步骤(4)中，由式V化合物制备式VIII化合物的反应过程如下：(4-1)将式V化合物经亲核取代反应与N，N，N′-三甲基乙二胺反应得到式VI化合物；(4-2)将式VI化合物经还原反应得到式VII化合物；(4-3)将式VII化合物经缩合酰胺化反应得到式VIII化合物，即奥斯替尼；步骤(4-1)所述反应为亲核取代反应。反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亚砜中的一种或几种，优选为N，N-二甲基甲酰胺。由于反应有氢氟酸生成，碱性(缚酸剂)条件对反应有推动作用，所添加的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、乙酸钠、三乙胺中的一种或几种，优选为碳酸钠。式V化合物2-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶与N，N，N′-三甲基乙二胺与碱的摩尔比为1.0∶(1.0-1.5)∶(1.1-2.0)，优选为1.0∶1.5∶1.5。反应温度为30-60℃，优选为40℃。反应时间为1.5-8h。步骤(4-2)的还原反应采用钯碳催化加氢还原，所用的钯碳的用量为式VI化合物2-[4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种奥斯替尼的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将式I化合物经甲酰化反应得到式II化合物；(2)将式III化合物经酰基化反应得到式IV化合物；(3)将所述式II化合物与所述式IV化合物发生环合反应得到式V化合物；(4)将所述式V化合物依次经亲核取代反应、还原反应、缩合酰胺化反应得到式VIII化合物，即奥斯替尼；

【技术特征摘要】
1.一种奥斯替尼的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将式I化合物经甲酰化反应得到式II化合物；(2)将式III化合物经酰基化反应得到式IV化合物；(3)将所述式II化合物与所述式IV化合物发生环合反应得到式V化合物；(4)将所述式V化合物依次经亲核取代反应、还原反应、缩合酰胺化反应得到式VIII化合物，即奥斯替尼；2.根据权利要求1所述的奥斯替尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，甲酰化试剂为甲酸，脱水剂为醋酐。3.根据权利要求2所述的奥斯替尼的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，式I化合物与甲酸的摩尔比为1.0∶(2.0-3.0)；式I化合物与醋酐的摩尔比为1.0∶(1.1-2.5)。4.根据权利要求1所述的奥斯替尼的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，使用催化剂催化反应，所述催化剂为三氯化铝、二乙基氯化铝、四氯化锆中的一种或几种；反应溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、乙腈中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的奥斯替尼的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，使用亚硝酸或高价碘催化剂催化反应，所述亚硝酸或高价碘催化剂为亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸特丁酯、亚硝酸、亚硝酸异丙酯、2-碘酰基苯甲酸中的一种或几种；反应溶剂为醋酸、甲酸、丙酸、二氧六环中的一种或几种；以仲胺为催化剂，所述仲胺为吗啉、哌啶、四氢吡咯中的一种或几种。6...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴学平，邢继刚，储贻结，时珠勇，
申请(专利权)人：南京奇可药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32