The invention belongs to the field of chemical medicine, relates to the mammalian PI3K/Akt/mTOR signaling pathway has the general formula of the inhibition effect of I compounds and pharmaceutically acceptable salts or hydrates, each substituted as described in the specification defined groups in formula I; method of preparing compounds of general formula I: type I included compound or the medicinal composition of medicinal salt or hydrate the general formula I; compound or the medicinal salt or hydrate use in the production of drugs, the drug used in the treatment of mammals due to the abnormal expression of PI3K/Akt/mTOR signal caused by disease.
【技术实现步骤摘要】
新型噻唑衍生物类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途
本专利技术涉及噻唑衍生物类化合物,用于抗肿瘤药物领域以及PI3K/Akt/mTOR通路信号失常导致的相关疾病.本专利技术还涉及这些化合物的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们作为药物的应用。
技术介绍
PI3K/Akt/mTOR信号通路主要包含PI3K(phosphoinositide-3-kinase,PI3K)、Akt、mTOR三个成员。PI3K是一种酯酶,静息状态下主要存在于胞质中;PI3K被完全激活后催化底物PIP2转变为PIP3,PIP3作为第二信使激活下游的Akt。Akt为PI3K下游关键蛋白,是一种进化上高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,静息状态下多位于细胞质中;被激活的Akt可磷酸化抑制TSC1/2的形成,进而使Rheb释放出来,最终激活下游mTORC。mTOR属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族,拥有mTORC1和mTORC2两个亚型,它是细胞生长和增殖的重要调节因子;当细胞受到外界营养因子或生长因子信号刺激时,胞内mTOR可以激活下游一些相关靶蛋白,进而对整个细胞的代谢与生长进行正向或负向调控。PI3K/Akt/mTOR信号通路参与调节细胞的多种生命过程,比如:细胞的生长、增殖、蛋白合成、转录和代谢过程。PI3K/Akt/mTOR通路的信号异常可导致多种疾病,包括肿瘤、动脉栓塞、早衰、阿尔茨海默症、过度免疫等。为抑制PI3K/Akt/mTOR通路的异常信号表达,人们研究了多种激酶抑制剂,包括:PI3K抑制剂和mTOR抑制剂。此外,由于PI3K和mTOR的蛋白三维结构在ATP连接区域 ...
【技术保护点】
通式I的化合物
【技术特征摘要】
1.通式I的化合物其中:X、Y各自独立选自C、S、O、N和Se原子;A、U、V、W各自独立的选自C或N原子;R1为C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C10环烷氧基、C1-C6烷烯基、烯炔基杂环、杂环烷基、取代杂环烷基、芳香环、芳香杂环、苯并芳香杂环,其中所述的C1-C6烷基、芳香环、芳香杂环、苯并芳香杂环未被取代或者被1个、2个、3个、4个或5个独立地选自下列的取代基取代:-F、-Cl、-Br、-I、硝基、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基和C1-C6烷氧基、芳香基;R2、R3各自独立为氢原子、羟基、氨基、C1-C6烷基、酯基;R4、R5各自独立为一个或多个氢原子、羟基、氨基、C1-C6烷基;2.根据权利要求1所述的化合物,其中,X、Y各自独立选自C、S、O和N原子;A、U、V、W均为C原子;R1为C1-C6烷基、C3-C10环烷基、、C1-C6烷氧基、芳香环、芳香杂环、其中所述的C1-C6烷基、芳香环、芳香杂环未被取代或者被1个、2个、3个独立地选自如下的取代基取代:-F、-Cl、-Br、-I、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基;R2、R3各自独立为氢原子、羟基、C1-C6烷基、酯基;R4、R5各自独立为一个或多个氢原子、C1-C6烷基;3.根据权利要求1或2所述的化合物,其中,R1为甲基、乙基、环丙基、苄基、吡啶-3-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、4-(羟甲基)苯基、三氟甲氧基、卤代苯基;X、Y各自独立选自C、S、O和N原子;A、U、V、W均为C原子;R2、R3各自独立为羟基、异丙基、乙氧羰基;R4、R5各自独立为一个或多个甲基。4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物,其选自如下:1-(4-(2,4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-乙基脲;1-环丙基-3-(4-(2,4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲;1-苄基-3-(4-(2,4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲;1-(4-(2,4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-间甲苯脲;1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-(2,4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲;1-乙基-3-(4-(2-吗啉基-4-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲;1-环丙基-3-(4-(2-吗啉基-4-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲;1-苄基-3-(4-(2-吗啉基-4-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲;1-(4-(2-吗啉基-4-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-间甲苯基脲;1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-(2吗啉基-4-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲;1-(4-(4-((2S,6R)-2,6-甲基吗啉基)-2-硫代吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-乙基脲;1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-2-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲;1-乙基-3-(4-(2-吗啉基-4-(哌啶-1-基)苯并噻唑-6-基)苯基)脲;1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-(2-吗啉基-4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基-6-基)苯基)脲;4-(6-(4-(3-乙基脲)苯基)-2-吗啉基苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯;4-(6-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲)苯基)-2-吗啉基苯并噻唑-4-基)哌嗪-1-羧酸乙酯;1-(4-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-乙基脲;1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲;4-(6-(4-(3-乙基脲)苯基)-4-吗啉基苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸乙酯;4-(6-(4-(3-(2,4-二氟苯基)脲)苯基)-4-吗啉基苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-羧酸乙酯;1-乙基-3-(4-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲;1-(2,4-二氟苯基)-3-(4-(2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲;1-乙基-3-(4-(2-(4-羟基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲;1-(2,4-二氟苯胺)-3-(4-(2-(4-羟基哌嗪-1-基)-4-吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)脲;1-乙基-3-(4-(4-吗啉-2-(哌啶-1-基)苯并噻唑-6-基)苯基)脲;1-(2,4-二氟苯胺)-3-(4-(4-吗啉基-2-(哌啶-1-基)苯并噻唑-6-基)苯基)脲;1-(4-(2,4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-甲基脲;1-(4-(2,4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)脲;1-(4-(2,4-二吗啉基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(4-(羟甲基)苯基)脲;1-(4-(2,4-二甲基苯并噻唑-6-基)苯基)-3-(吡啶...
【专利技术属性】
技术研发人员:钟武,李松,曹爽,曹瑞源,杨晶晶,
申请(专利权)人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所,
类型:发明
国别省市:北京,11
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