本发明专利技术提供了一种生物材料领域的离子型温度响应性超支化聚醚和／或聚醚酯的制备方法，以温度响应性超支化聚醚和／或温度响应性超支化聚醚酯为原料，或者添加酸酐或胺基保护氨基酸，通过酯化反应，合成表面为羧基或胺基的离子型温度响应性超支化聚醚和／或聚醚酯，包括表面为羟基的温度响应性超支化聚醚、表面为羟基的温度响应性超支化聚醚酯、表面为羧基的温度响应性超支化聚醚和聚醚酯、表面为胺基的温度响应性超支化聚醚和聚醚酯。经过表面基团修饰后的离子型温度响应性聚合物具有良好的生物相容性，可以分别应用于药物载体和基因载体，其温度响应特性还可用于肿瘤的靶向治疗。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种生物材料领域的超支化聚合物制备方法，具体地说，涉及的 是一种。
技术介绍
树枝状聚合物是包括树状大分子和超支化聚合物在内的一类新型高分子化 合物。近年来，树状大分子得到了快速发展，在生物医药等领域有着重要应用。 与传统线性聚合物相比，树状大分子具有以下几个主要特征(1)分子结构中 没有线性单元，支化度为l; (2)具有三维对称结构，表面有大量官能团；(3) 具有很好的流动性能和加工性能。这类聚合物的内部纳米空腔能包覆包括药物在 内的多种小分子；其大量表面官能团可以根据需要进行修饰，从而能够方便地设 计出性能各异的功能材料。树状大分子作为药物载体能够改善药物的药代动力 学、增加循环时间并具有潜在的组织靶向性，作为非病毒基因载体能够避免病毒 类基因载体可能导致的基因突变副作用。尽管树状大分子结构完美，但其合成复杂，需要多步反应才能制备，产率 低，从而限制了其大规模的应用。超支化聚合物是另一类树枝状聚合物，具有类 似于树状大分子的结构特征，如高度支化结构、具有大量端基官能团和三维球形 结构等。与需要多步合成的树状大分子相比，虽然超支化聚合物的结构不如树状 大分子那么完美，但它在很多性能上和树状大分子相似。重要的是，超支化聚合 物通常可以通过一步反应大量制备，不需要多步合成与提纯，节约了大量的人力、 物力，被认为是树状大分子的理想替代品。生物材料最基本的性质是良好的生物相容性。作为基因载体的表面胺基树 状大分子具有很大的生物毒性。1996年Roberts等发现，第5代的聚酰胺-胺 (PAMAM)树状大分子(分子量21KDa)在10uM日寸、第7代的PAMAM (分子量87KDa) 在O. 1 uM就会对细胞产生明显毒性。2007年Kainthan等发现，超支化聚甘油具有良好的生物相容性。2008年Tziveleka等在《Synthesis and evaluation of functional hyperbranched polyether polyols as prospected gene caxriers》(International Journal of Pharmaceutics, 2008， 356(1—2)， 314—324.药 学国际杂志，2008年356巻第1-2期314-324页，《有应用前景的功能化超支化聚 多元醇基因载体的合成和评估》) 一文中发现，部分胺基化的超支化多元醇与聚 乙烯亚胺的转染效率相似，且毒性较低，表明超支化聚合物有希望作为生物材料 应用于生物医学领域。智能聚合物能够对各种外部刺激，如温度、pH、光、电或磁场产生响应， 是一种很有前途的药物和基因输送系统。尽管最近几年一些超支化聚合物己被用 作药物和基因载体，但智能化超支化聚合物在生物医学领域的应用相当有限。经对现有技术的文献检索发现，贾志峰等在《Journal of American Chemical Society》(美国化学会志，2006年128巻第25期8144-8145页)上发表的"Backbone-Thermoresponsive Hyperbranched Polyethers，，(分子骨架温度响 应性的超支化聚醚) 一文中，提出了分子骨架温度响应性超支化聚合物的制备方法，具体为以l， 4-丁二醇二縮水甘油醚和不同的三元醇合成表面为羟基的温 度响应性超支化聚醚，其不足在于该类聚合物为电中性，末端只存在大量羟基。 在基因治疗与某些特定的药物治疗领域，要求聚合物载体具有正电性或负电性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术的不足，提供一种离子型温度响应性超支化 聚醚和/或聚醚酯的制备方法，通过对温度响应性超支化聚醚和/或聚醚酯表面进 行功能化，获得具有不同表面电荷和表面基团的新型超支化聚醚和/或聚醚酯， 该类新型智能材料具有良好的生物相容性，从而能够满足生物医药领域的实际需 要。本专利技术是通过以下技术方案实现的，本专利技术以温度响应性超支化聚醚和/或 温度响应性超支化聚醚酯为原料，或者添加酸酐或胺基保护氨基酸，通过酯化反 应，合成表面为羧基或胺基的离子型温度响应性超支化聚醚和/或聚醚酯，包括 包括表面为羟基的温度响应性超支化聚醚、表面为羟基的温度响应性超支化聚醚 酯、表面为羧基的温度响应性超支化聚醚和聚醚酯或表面为胺基的温度响应性超 支化聚醚和聚醚酯。该类新型智能材料可应用于药物载体和基因载体等生物医药 领域。所用的温度响应性超支化聚醚是由丁二醇二縮水甘油醚和三元醇合成的。 所用的温度响应性超支化聚醚酯是由甲基丙烯酸縮水甘油酯和二元醇合成的。所用的胺基保护氨基酸是9-芴甲氧羰基和丁氧基肼基甲酸酯保护的氨基酸。所用的酸酐是丁二酸酐、戊二酸酐或己二酸酐。所述的表面为羟基的温度响应性超支化聚醚，其制备包括如下步骤 步骤a:将氢化钾溶于二甲基亚砜内，加入三元醇，搅拌后形成醇钾，加入丁二醇二縮水甘油醚，反应。步骤b:反应液滴入丙酮/乙醚混合溶剂中沉淀。产物溶于甲醇，通过阳离子交换树脂除去钾离子。步骤C:反应液用乙醚沉淀，真空干燥得到粘稠固体。 所述的表面为羟基的温度响应性超支化聚醚酯，其制备包括如下步骤 歩骤a:将氢化钾溶于二甲基亚砜内，加入二元醇，搅拌后形成醇钾，加入甲基丙烯酸縮水甘油酯，反应。步骤b:反应液滴入丙酮/乙醚混合溶剂中沉淀。产物溶于甲醇，通过阳离子交换树脂除去钾离子。步骤C:反应液用乙醚沉淀，真空干燥得到粘稠固体。所述的表面为羧基的温度响应性超支化聚醚和聚醚酯，其制备包括如下步骤步骤a:将温度响应性超支化聚醚和聚醚酯分别溶解在二氯甲烷里，然后加 入酸酐和吡啶，在室温下反应。步骤b:反应液用乙醚沉淀，真空干燥得到粘稠固体。所述的表面为胺基的温度响应性超支化聚醚和聚醚酯，其制备包括如下步骤步骤a:将温度响应性超支化聚醚和聚醚酯分别溶解在二甲基甲酰胺里，加 入胺基保护的氨基酸，并加入二环己基碳二亚胺和对甲苯磺酸催化，反应。步骤b:过滤，加入哌啶溶液脱胺基保护，然后用乙醚沉淀，真空干燥得到粘稠固体。温度响应性超支化聚醚和聚醚酯表面离子化可以用zeta电位和傅里叶红外 光谱进行辅助分析。合成聚合物的生物相容性用MTT实验、溶血性实验和扫描电 镜进行分析。本专利技术利用温度响应性超支化聚醚和聚醚酯的表面基团功能化得到具有不 同表面电荷和基团的新型超支化聚合物，合成简单，可以满足作为药物载体和基 因载体的需要。特别是所合成聚合物无细胞毒性，具有良好生物相容性，能够满 足生物医药领域对材料的安全性要求，应用广泛。此外，聚合物具有温度响应的 特性，可以作为靶向性材料，以局部高温介导对肿瘤进行靶向性治疗，可以提高 肿瘤治疗效果，减少治疗副作用，因而具有较好的应用前景。附图说明图la:不同表面基团的温度响应性超支化聚醚的傅里叶红外光谱。 图lb:不同表面基团的温度响应性超支化聚醚酯的傅里叶红外光谱。 图2a:实验材料分别在O. 001mg/mU 0. 01mg/mL、 0. lmg/mL、 lmg/mL、 10mg/mL 浓度下作用于3T3细胞24小时对细胞增殖的影响。100%为完全无影响。图2b:实验材料分别在O. 001mg/mL、 0. 01mg/mL、 0. lmg/mL、 lmg/raL本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种离子型温度响应性超支化聚醚和／或聚醚酯的制备方法，其特征在于，以温度响应性超支化聚醚和／或温度响应性超支化聚醚酯为原料，或者添加酸酐或胺基保护氨基酸，通过酯化反应，合成表面为羧基或胺基的离子型温度响应性超支化聚醚和／或聚醚酯，包括表面为羟基的温度响应性超支化聚醚、表面为羟基的温度响应性超支化聚醚酯、表面为羧基的温度响应性超支化聚醚和聚醚酯或表面为胺基的温度响应性超支化聚醚和聚醚酯中一种； 其中： 所用的温度响应性超支化聚醚是由丁二醇二缩水甘油醚和三元醇合成的；所用的温度响应性超支化聚醚酯是由甲基丙烯酸缩水甘油酯和二元醇合成的；所用的胺基保护氨基酸是９－芴甲氧羰基和丁氧基肼基甲酸酯保护的氨基酸；所用的酸酐是丁二酸酐、戊二酸酐或己二酸酐。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李国林，何琳，王瑞斌，朱新远，孙坚，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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