依折麦布和辛伐他汀的制剂制造技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，特别涉及含有依折麦布和辛伐他汀药效成分的药物制剂。依折麦布和辛伐他汀的制剂由有效剂量的依折麦布和辛伐他汀、复合型抗氧化剂及药学上可接受的辅料组成；所述复合型抗氧化剂由叔丁基-4-羟基茴香醚、没食子酸丙酯及DL-酒石酸组成。本发明专利技术的制剂，活性成分为依折麦布和辛伐他汀，两者在防治高血脂症及动脉粥样硬化时能够起到协同作用，通过添加复合型抗氧化剂，有效大幅度增强了抗氧化效果，最终制得稳定性良好的产品制剂。

According to the preparation of ezetimibe and simvastatin

The invention belongs to the field of pharmaceutical preparation, in particular to containing drug ezetimibe and simvastatin on drug ingredient preparation. According to the preparation of ezetimibe and simvastatin by the effective dose of ezetimibe and simvastatin, antioxidant compound and a pharmaceutically acceptable excipient; the antioxidant compound by -4- tert butyl hydroxy anisole, propyl gallate and DL- tartaric acid. The formulation of the present invention, active ingredients of ezetimibe and simvastatin, both can play a synergistic role in the prevention and treatment of hyperlipidemia and atherosclerosis, by adding composite antioxidants effectively, significantly enhanced the antioxidant effect, finally obtained good stability of product preparation.

【技术实现步骤摘要】
依折麦布和辛伐他汀的制剂
本专利技术属于药物制剂领域，特别涉及含有依折麦布和辛伐他汀药效成分的药物制剂。
技术介绍
高血脂是指血脂水平过高，其是导致冠心病和中风的主要原因之一，可直接引起一些严重危害人体健康的疾病，如动脉粥样硬化、冠心病、胰腺炎等。随着生活水平及我国人口老龄化的提高，患有高血脂人人群越来越多。关于高脂血症的诊断标准，目前国际和国内尚无统一的方法。既往认为血浆总胆固醇浓度＞5.17mmol/L(200mg/dl)可定为高胆固醇血症，血浆三酰甘油浓度＞2.3mmol/L(200mg/dl)为高三酰甘油血症。血浆胆固醇主要来源于肠道吸收或是内源性合成。依折麦布和辛伐他汀这两种降脂组合物形成的是一种互补机制，能够减少富集的总胆固醇、LDL、ApoB、TG和非HDL水平，并通过双重抑制胆固醇的吸收合成增加HDL的水平。依折麦布通过抑制小肠对胆固醇吸收来减少血液中胆固醇水平。目前已表明依折麦布的分子靶点为甾醇载体Niemann-PickC1-like1(NPC1L1)，这种载体与胆固醇和植物甾醇的肠内吸收有关。在一个对18名高胆固醇血症患者进行为期2周的临床研究中，与安慰剂比较，可抑制小肠对胆固醇的吸收达54％。依折麦布对脂溶性维生素A，D，E的血浆浓度没有具有临床意义的影响，不减少肾上腺皮质类固醇激素的产生。依折麦布附着在小肠绒毛上皮的刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而减少小肠中胆固醇向肝脏转运，这使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除，这种独特的作用机制恰可与HMG-CoA还原酶抑制剂的作用互补。辛伐他汀通过抑制HMG-CoA转化为甲羟戊酸(一种胆固醇生物合成途径的早期步骤)来减少胆固醇含量。此外，辛伐他汀能降低极低密度脂蛋白(VLDL)，甘油三酯(TG)水平，并增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。依折麦布原料药在酸性、碱性及氧化条件下不稳定，在光照、高温、高湿的条件下均较稳定。辛伐他汀原料药在酸性、碱性环境中均不稳定；在光照、高湿条件下较稳定。辛伐他汀高温氧化降解过程复杂，除产生主要降解杂质外，还有很多其他氧化降解杂质，因此，导致依折麦布和辛伐他汀制剂的活性成分不稳定。
技术实现思路
本申请的专利技术人在实践过程中发现氧化反应是活性成分分解失效、有关物质增加的主要因素。延缓活性成分氧化分解的方法有除去氧气、加入抗氧化剂和调节pH值等方法。本专利技术通过添加复合型抗氧化剂的方法来保护活性成分的稳定性，在加入适量的抗氧剂后，活性成分的稳定性得到了明显的提高。有鉴于此，本专利技术的目的首先在于提供一种依折麦布和辛伐他汀的制剂，本专利技术的制剂，活性成分为依折麦布和辛伐他汀，两者在防治高血脂症及动脉粥样硬化时能够起到协同作用，通过添加复合型抗氧化剂的方法来保护活性成分的稳定性。为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：一种依折麦布和辛伐他汀的制剂，所述制剂由有效剂量的依折麦布和辛伐他汀、复合型抗氧化剂及药学上可接受的辅料组成；所述复合型抗氧化剂由叔丁基-4-羟基茴香醚、没食子酸丙酯及DL-酒石酸组成。进一步，所述的一种依折麦布和辛伐他汀的制剂，所述复合型抗氧化剂中叔丁基-4-羟基茴香醚、没食子酸丙酯及DL-酒石酸的重量比为1-1000∶1-1000∶1-1000。优选的，所述复合型抗氧化剂中叔丁基-4-羟基茴香醚、没食子酸丙酯及DL-酒石酸的重量比为1-10∶1-10∶50-100。进一步，所述的一种依折麦布和辛伐他汀的制剂，所述复合型抗氧化剂的用量为依折麦布、辛伐他汀和辅料总和的0.003％-3％。本专利技术还具体的提供了一种依折麦布和辛伐他汀的制剂，所述制剂由以下重量百分比的原料组成：所述复合型抗氧化剂由叔丁基-4-羟基茴香醚、没食子酸丙酯及DL-酒石酸组成。优选的，所述制剂由以下重量百分比的原料组成：进一步，所述的一种依折麦布和辛伐他汀的制剂，所述填充剂为乳糖、淀粉和微晶纤维素中的一种或几种。进一步，所述的一种依折麦布和辛伐他汀的制剂，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠和交联聚维酮中的一种或几种。进一步，所述的一种依折麦布和辛伐他汀的制剂，所述粘结剂为聚维酮、羟丙甲纤维素和羟丙纤维素中的一种或几种。进一步，所述的一种依折麦布和辛伐他汀的制剂，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的一种或几种。优选的，所述复合型抗氧化剂中叔丁基-4-羟基茴香醚、没食子酸丙酯及DL-酒石酸的重量比为1-1000∶1-1000∶1-1000。优选的，所述复合型抗氧化剂中叔丁基-4-羟基茴香醚、没食子酸丙酯及DL-酒石酸的重量比为1-10∶1-10∶50-100。本专利技术还提供了一种复合型抗氧化剂，所述复合型抗氧化剂由叔丁基-4-羟基茴香醚、没食子酸丙酯及DL-酒石酸组成。叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯(PG)为阻滞型抗氧化剂，在氧化反应中，可提供电子或有效氢离子，供给自由基接受，使自氧化链反应中断，有效阻止氧化反应的发生。DL-酒石酸(TA)为协同型抗氧化剂，能大大提高前两种阻滞型抗氧化剂的抗氧化效果。研究表明本专利技术的复合型抗氧化剂的组合能有效提高含依折麦布和辛伐他汀药物的稳定性。复合型抗氧化剂并不是各种抗氧化剂的抗氧化作用的简单相加，也不是相乘的关系，而是各种抗氧化剂在抗氧化的不同方面发挥作用，从而在整体上表现为抗氧化效果大大增强，即为协同作用。多种抗氧化剂之间的协同作用可能源于这些抗氧剂构成了氧化还原循环系统的不同作用部位，或这些抗氧化剂的不同作用机制之间存在明显的互补作用。优选的，所述复合型抗氧化剂中叔丁基-4-羟基茴香醚、没食子酸丙酯及DL-酒石酸的重量比为1-1000∶1-1000∶1-1000。优选的，所述复合型抗氧化剂中叔丁基-4-羟基茴香醚、没食子酸丙酯及DL-酒石酸的重量比为1-10∶1-10∶50-100。本专利技术的其他目的还在于提供所述的复合型抗氧化剂在制备含有依折麦布和辛伐他汀的制剂中的应用，最终制得稳定性良好的产品制剂。本专利技术的有益效果：(1)本专利技术的复合型抗氧化剂，通过三种抗氧化剂的协同作用，可有效的减少了氧化反应的发生，抗氧化效果大大增强。本专利技术的复合型抗氧化剂的组合能有效提高含依折麦布和辛伐他汀药物的稳定性。该复合型抗氧化剂应用于制备含有依折麦布和辛伐他汀的制剂，最终制得稳定性良好的产品制剂。(2)本专利技术的依折麦布和辛伐他汀的制剂，活性成分为依折麦布和辛伐他汀，两者在防治高血脂症及动脉粥样硬化时能够起到协同作用，通过添加复合型抗氧化剂的方法来保护活性成分的稳定性。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚，以下对本专利技术的优选实施例进行详细的描述。实施例1依折麦布和辛伐他汀的制剂(1)原料配比：(2)制备方法：将叔丁基-4-羟基茴香醚、没食子酸丙酯、DL-酒石酸加入一定比例的醇水溶液中，制成润湿剂。将依折麦布、辛伐他汀、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀后，将润湿剂加入制粒，干燥，然后加入硬脂酸镁混合均匀后压片。实施例2(1)原料配比：(2)制备方法：将叔丁基-4-羟基茴香醚、没食子酸丙酯、DL-酒石酸加入一定比例的醇水溶液中，制成润湿剂。将依折麦布、辛伐他汀、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀后，将润湿剂加入制粒，干燥，然后加入硬脂酸镁混合均本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种依折麦布和辛伐他汀的制剂，其特征在于，所述制剂由有效剂量的依折麦布和辛伐他汀、复合型抗氧化剂及药学上可接受的辅料组成；所述复合型抗氧化剂由叔丁基‑4‑羟基茴香醚、没食子酸丙酯及DL‑酒石酸组成。

【技术特征摘要】
1.一种依折麦布和辛伐他汀的制剂，其特征在于，所述制剂由有效剂量的依折麦布和辛伐他汀、复合型抗氧化剂及药学上可接受的辅料组成；所述复合型抗氧化剂由叔丁基-4-羟基茴香醚、没食子酸丙酯及DL-酒石酸组成。2.根据权利要求1所述的一种依折麦布和辛伐他汀的制剂，其特征在于，所述复合型抗氧化剂中叔丁基-4-羟基茴香醚、没食子酸丙酯及DL-酒石酸的重量比为1-1000:1-1000:1-1000。3.根据权利要求1所述的一种依折麦布和辛伐他汀的制剂，其特征在于，所述复合型抗氧化剂的用量为依折麦布、辛伐他汀和辅料总和的0.003％-3％。4.一种依折麦布和辛伐他汀的制剂，其特征在于，所述制剂由以下重量百分比的原料组成：所述复合型抗氧化剂由叔丁基-4-羟基茴香醚、没食子酸丙酯及DL-酒石酸组成。...

【专利技术属性】
技术研发人员：李倩，黄龙梅，刘春芝，
申请(专利权)人：重庆华邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50