葫芦烷型四环三萜类化合物抗肺纤维化应用制造技术

本发明专利技术属于肺纤维化的防治技术领域，涉及葫芦烷型四环三萜类化合物抗肺纤维化的应用。本发明专利技术提出葫芦烷型四环三萜类化合物在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物和/或保健品中的应用。本发明专利技术公开了葫芦烷型四环三萜类化合物的医药新用途，即其可用于制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物和/或保健品的用途。

Anti pulmonary fibrosis of cucurbit type four ring three terpenoids

The invention belongs to the technical field of the prevention and treatment of pulmonary fibrosis, and relates to the application of the block type four ring three terpene compound of the lung against the fibrosis of the lung. The present invention provides the use of a block type, four ring, three terpene compound in the preparation of drugs and / or health-care products for the prevention and / or treatment of pulmonary fibrosis. The present invention discloses a novel pharmaceutical use of a block type, four ring, three terpene compound, which is useful for the preparation of drugs and / or health-care products for the prevention and / or treatment of pulmonary fibrosis.

【技术实现步骤摘要】
葫芦烷型四环三萜类化合物抗肺纤维化应用
本专利技术属于肺纤维化的防治
，涉及一种葫芦烷型四环三萜类化合物在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物和/或保健品中的应用。
技术介绍
肺纤维化(pulmonaryfibrosis,PF)是一种慢性间质性肺疾病，以淋巴细胞、巨噬细胞等炎症细胞在肺间质浸润、纤维母细胞增生及纤维结缔组织沉积于肺间质为特征。肺纤维化是由各种肺内外致病因素所致的，是一系列慢性肺部损伤或疾病发展到晚期的结果，严重危害人类健康。肺纤维化的病因包括遗传性免疫功能异常、病毒感染、药物及化学品、放射线、空气污染(雾霾、吸烟、粉尘)等因素。肺纤维化的病理生理过程复杂，早期以肺部炎症为主，大量炎性细胞浸润，肺泡壁弥漫性增厚，中晚期胶原纤维大量生成、沉积，肺泡变形、闭索，正常肺组织结构被破坏，功能丧失。肺纤维化的临床表现主要有刺激性干咳、限制性通气功能障碍、进行性呼吸困难、弥散功能降低和低血氧症等。近年来，肺纤维化的发病率呈逐年上升趋势，仍是一种高死亡率的疾病，临床上缺乏有效的治疗手段；传统治疗药物仍以抗炎、免疫抑制、抗凝血为主，临床常用的有糖皮质类激素、环磷酰胺、环孢霉素、秋水仙碱和青霉胺等，但疗效不佳且副作用大。因此，寻找有效的抗肺纤维化药物成为当前医学的迫切需要。相关研究表明，体内许多细胞因子均能够影响肺纤维化的形成发展，如可以促进纤维化形成的转化生长因子-β1(TGF-β1)、结缔组织生长因子(CTGF)、血管内皮生长因子(PDGF)等，参与局部损伤和炎症反应的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-17(IL-17)等。这些细胞因子之间及其与炎症细胞、肺组织细胞之间的相互作用，加重肺组织炎症或免疫损伤，刺激纤维母细胞增殖分化，促进细胞外基质的产生和沉积，在肺纤维化过程中发挥重要作用。其中TGF-β1扮演了很重要的角色，促进肌成纤维细胞的表型转化，刺激多种细胞因子的合成、分泌，调控细胞的增殖与分化等，是一种强力的致纤维化因子，可以刺激细胞合成并分泌细胞外基质(ECM)，还可以改变基质降解酶成分的活性,直接加剧ECM的沉积。肺纤维化的发病机制中，起到关键性作用的是肺成纤维细胞的活化、增殖，同时释放大量促纤维因子，进而增加平滑肌肌动蛋白α-SMA的表达和胶原蛋白的蓄积，导致ECM的沉积，最终引发肺纤维化。以抑制促纤维化因子为切入点开发治疗肺纤维化的药物是目前的研究热点。肺脂质过氧化损伤也是致肺损伤，同时可能是巨噬细胞激活并释放细胞因子进而促进肺纤维化形成的机制之一。丙二醛(MDA)是机体脂质过氧化的主要的产物之一，MDA水平的高低可以间接反映机体清除氧自由基能力及细胞受自由基攻击的严重程度。一氧化氮(NO)浓度过高时，产生过多的有毒中间体，会加重细胞的损伤；肺组织内NO的大量生成有加重肺损伤和促进肺成纤维细胞增殖的作用。这些氧化相关指标在体内的代谢紊乱促进了肺纤维化的发生发展，调节其平衡对于治疗肺纤维化是有益的。气管给予博莱霉素诱导鼠肺纤维化的动物模型是国内外研究肺纤维化药物的经典动物模型，该法复制的肺纤维化动物模型与人肺纤维化近似，并可在短时间内诱导产生组织炎症及纤维化，引起体内氧化与抗氧化失衡，增加促炎因子IL-6、促纤维化标志物TGF-β1、α-SMA等的表达，导致细胞外基质沉积及纤维组织增生形成肺纤维化。目前肺纤维化的治疗药物以糖皮质激素、细胞毒性药物、免疫抑制剂、免疫调节剂为主，但尚无特效药。鉴于此，有必要研制新型的高效、安全的治疗肺纤维化的药物。迄今为止，尚无葫芦烷型四环三萜类化合物在抗肺纤维化中的应用报道。
技术实现思路
本专利技术公开了葫芦烷型四环三萜类化合物的医药新用途，即其可用于制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物和/或保健品的用途。本专利技术的技术方案：葫芦烷型四环三萜类化合物在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物和/或保健品中的应用。所述葫芦烷型四环三萜类化合物的结构式如式I所示，其中R1为羟基或羰基，R2、R3、R4为氢或糖基；糖基为六碳吡喃糖、五碳吡喃糖、六碳呋喃糖、五碳呋喃糖或它们组成的二糖基，三糖基，四糖基。优选的，式I中R1为羟基。优选的，式I中R4为氢。优选的，式I中R2为氢，R3为氢或糖基；更优选的，所述糖基为六碳吡喃糖或其组成的二糖基、三糖基、四糖基；更优选的，所述糖基为六碳吡喃糖的二糖基或三糖基。优选的，式I中R2为糖基，R3为氢或糖基；更优选的，所述糖基为六碳吡喃糖或其组成的二糖基、三糖基、四糖基；更优选的，所述糖基为六碳吡喃糖的二糖基或三糖基。进一步，所述葫芦烷型四环三萜类化合物的结构式如下，分别为罗汉果苷IIIe(式II)、罗汉果苷IIIA1(式III)、罗汉果苷IVe(式IV)、罗汉果苷V(式V)、罗汉果苷IIA2(式VI)、MogrosideIE1(式VII)、11-氧化-罗汉果苷V(式VIII)或罗汉果醇(式IX)：更优选的，所述葫芦烷型四环三萜类化合物的结构式为式II、式IV或式IX。上述葫芦烷型四环三萜类化合物在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物和/或保健品中的应用，其是将式I所示的化合物及其组合物与其他人体可接受的药用辅料制成片剂、颗粒剂、汤剂或胶囊。所述葫芦烷型四环三萜类化合物为降低肺纤维化组织间质中胶原堆积量的药物和/或保健品。所述葫芦烷型四环三萜类化合物为能减轻炎症程度，抑制胶原形成、保护肺组织的抗肺纤维化的药物和/或保健品。所述葫芦烷型四环三萜类化合物为通过抗炎及抑制肺泡上皮细胞间质化而发挥抗肺纤维化的药物和/或保健品。有益效果1、肺纤维化是多种肺部疾病或肺损伤发展到晚期的一种常见的病理变化，临床研究结果显示糖皮质激素治疗肺纤维化后患者生存率无明显改变，目前尚无明确治疗药物。本专利技术从传统的润肺止咳中药罗汉果中制备得到。目前，没有任何研究报道罗汉果苷类成分可用于肺纤维化的治疗，本专利技术人通过体内实验证明该罗汉果苷IIIe，罗汉果苷IVe和罗汉果苷类成分的苷元——罗汉果醇均能显著改善博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化。本专利技术的罗汉果苷IIIe，罗汉果苷IVe和罗汉果醇均具有较好的稳定性，可以用于制备治疗相应疾病的药物。2、具体来说本专利技术的实验结果表明，在实施例1中罗汉果苷IIIe给药组中，Masson染色病理切片显示给药组肺纤维化程度明显改善，罗汉果苷IIIe给药组肺泡灌洗液中白细胞数量明显低于模型组，给药后第28天，肺组织中TNF-α含量及反映胶原沉积的HYP、TGF-β1含量明显均低于模型组(P<0.05或P<0.01)，说明罗汉果苷IIIe对肺纤维化进程不同时期都有一定的治疗作用，体内实验证明其具有减轻炎症程度，抑制胶原形成保护肺组织的作用。体外实验提示罗汉果苷IIIe具有抗炎作用，在10-100μM范围内，罗汉果苷IIIe呈剂量依赖性抑制LPS诱导的RAW264.7细胞中NO水平，这个结果也证实了罗汉果苷IIIe可以抑制TGF-β1诱导的II型肺泡上皮细胞A549的上皮间质化的作用，揭示罗汉果苷IIIe可通过抗炎及抑制肺泡上皮细胞间质化而发挥抗肺纤维的药物用途。因此说明，罗汉果苷IIIe对模型小鼠肺纤维化具有一定的治疗作用。3、本专利技术涉及实验材料来自原植物，原植物分别范围广，成本本文档来自技高网...

【技术保护点】
葫芦烷型四环三萜类化合物在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物和/或保健品中的应用。

【技术特征摘要】
1.葫芦烷型四环三萜类化合物在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物和/或保健品中的应用。2.根据权利要求1所述葫芦烷型四环三萜类化合物在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物和/或保健品中的应用，其特征在于，所述葫芦烷型四环三萜类化合物的结构式如式I所示，其中R1为羟基或羰基；R2、R3、R4为氢或糖基；糖基为六碳吡喃糖、五碳吡喃糖、六碳呋喃糖、五碳呋喃糖或它们组成的二糖基、三糖基、四糖基；3.根据权利要求2所述葫芦烷型四环三萜类化合物在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物和/或保健品中的应用，其特征在于，式I中R1为羟基。4.根据权利要求2或3所述葫芦烷型四环三萜类化合物在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物和/或保健品中的应用，其特征在于，式I中R4为氢。5.根据权利要求4所述葫芦烷型四环三萜类化合物在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物和/或保健品中的应用，其特征在于，R2为氢，R3为氢或糖基；优选的，所述糖基为六碳吡喃糖或其组成的二糖基、三糖基、四糖基；更优选的，所述糖基为六碳吡喃糖的二糖基或三糖基。6.根据权利要求4所述葫芦烷型四环三萜类化合物在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病的药物和/或保健品中的应用，其特征在于，R2为糖基，R3为氢或糖基；优选的，所述糖基为...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢海峰，张朝凤，谢期林，胡云岭，
申请(专利权)人：成都普瑞法科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51