2-苯乙基苯酚衍生物及其中间体的制备方法及中间体技术

本发明专利技术公开了一种2-苯乙基苯酚衍生物的制备方法。所述2-苯乙基苯酚衍生物的制备方法，其包括如下步骤：将如式5所示的化合物进行如下所示的还原反应，制得如式1所示的化合物，其中如式5所示的化合物由如式4所示的化合物经酯水解反应及脱羧反应制得，所述如式4所示的化合物由如式2所示的化合物和如式3所示的化合物经缩合反应制得；其中，R为氢、卤素、C

2- phenyl ethyl phenol derivatives and intermediates thereof, process for preparing the same and intermediates

The invention discloses a preparation method of 2- phenyl ethyl phenol derivatives. The preparation method of 2- benzene ethyl phenol derivatives, which comprises the following steps: the compound as shown in a formula 5 reduction reaction is as follows, such as prepared compounds shown in Formula 1, compound compound as shown in a formula 5 is shown as a formula 4 by hydrolysis of esters and the decarboxylation of prepared compounds, the compounds shown as a formula 4 is shown as a formula 2 and shown as a formula 3 was prepared by condensation reaction; wherein, R is hydrogen, halogen, C

【技术实现步骤摘要】
2-苯乙基苯酚衍生物及其中间体的制备方法及中间体
本专利技术具体涉及2-苯乙基苯酚衍生物及其中间体的制备方法及中间体。
技术介绍
沙格雷酯是一种5～羟色胺(5～HT2)受体选择性拮抗药，具有高效生物活性，其通过选择性地拮抗5～HT2与HT2受体的结合，以发挥其抑制血小板凝集，尤其抑制由5～羟色胺增强的血小板凝集及抑制血管收缩等作用，可用于改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感等缺血性诸症状，具体可参考专利JP98102910。2-苯乙基苯酚衍生物是制备沙格雷酯的关键中间体，且自身具备一定的生物活性。例如，DaiichiSankyo公司开发的化合物R-102444和R-96544已经进入临床研究阶段，用于抗血小板治疗和外围阻塞性血管疾病的治疗(具体可参考专利US5556864和WO1998023271)，其中化合物R-102444和R-96544是化合物2-(2-甲氧基-苯乙基)-苯酚。再例如，化合物2-苯乙基苯酚也已被报道其具有高效生物活性，可用于抗血小板治疗(具体可参考专利JP2008156241和EP398326)。目前，2-苯乙基苯酚衍生物的主要合成路线如下：1、文献[LettersinOrganicChemistry,2009，6(1),77-81]中记载：该路线的缺陷在于需要使用Suzuki偶联反应，需要使用贵金属钯催化剂，路线成本高。2、文献[JournalofMedicinalChemistry,2006,49(22),6607]中记载：该路线以氯苄衍生物为原料，是目前普遍使用的方法，但该方法需要使用Wittig反应，产生大量的三苯基氧磷副产物，而且间甲氧基氯苄需要由间甲氧基苯甲酸经过三步反应获得，步骤繁琐、原料成本较高，因此该路线存在成本高、步骤繁琐、副产物多且分离困难、后处理复杂、收率低、污染环境、不利于工业化生产等缺陷。3、专利US5556864中记载：该路线也需要采用Wittig反应产生三苯基氧磷，而且间甲氧基苯甲醛成本较高。因此该路线也存在原料成本高、步骤繁琐、副产物多且分离困难、后处理复杂、收率低、污染环境、不利于工业化生产等缺陷。4、专利CN102516043中记载：该路线尽管规避了Wittig反应，但是间甲氧基苯乙酸获得困难，而且酯水解反应及脱羧反应需要采用190度的高温反应，因此该路线存在原料成本高、步骤繁琐、操作条件苛刻、对设备要求较高、存在安全隐患、后处理复杂、收率低、不利于工业化生产等缺陷。上述各条路线，在原料或者工艺方面都存在很大的不足，给2-苯乙基苯酚衍生物的工业化生产带来一定的困难。因此，发展出成本低、步骤简单、操作安全、副产物少、后处理简单、中间产物和终产物均易于纯化、总收率较高、纯度也较高、易于实现工业化生产的2-苯乙基苯酚衍生物的制备方法是本领域亟待解决的问题。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是为了克服现有技术中2-苯乙基苯酚衍生物的制备方法成本高、步骤繁琐、操作条件苛刻、对设备要求较高、存在安全隐患、副产物多且分离困难、后处理复杂、收率低、污染环境、不利于工业化生产等缺陷，而提供了2-苯乙基苯酚衍生物及其中间体的制备方法及中间体。本专利技术的2-苯乙基苯酚衍生物及其中间体的制备方法成本低、步骤简单、操作安全、副产物少、后处理简单、中间产物和终产物均易于纯化、总收率较高、纯度也较高、易于实现工业化生产。本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题。本专利技术提供了一种2-苯乙基苯酚衍生物的制备方法，其包括如下步骤：有机惰性溶剂中，在催化剂和氢源的作用下，将如式5所示的化合物进行还原反应，制得如式1所示的化合物，即可；其中，R为氢、卤素、C1～C3烷基或C1～C3烷氧基；较佳地，所述的卤素为氯或溴。较佳地，所述的C1～C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。较佳地，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。较佳地，所述的R在苯环上的位置为间位或对位。所述的还原反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本专利技术特别优选下述方法和条件：所述还原反应中，所述的催化剂较佳地为钯碳(Pd-C)和/或铂碳(Pt-C)，更佳地为钯碳(Pd-C)。所述的钯碳中钯的质量分数较佳地为0.1％～30％，更佳地为1％～10％。所述的铂碳中铂的质量分数较佳地为0.1％～20％，更佳地为1％～10％。所述还原反应中，所述的催化剂的摩尔量较佳地为如式5所示的化合物的摩尔量的0.005～0.5倍，更佳地为0.01～0.2倍。所述的氢源较佳地为氢气、水合肼、甲酸铵、甲酸和三乙胺甲酸共沸物中的一种或多种，更佳地为氢气。所述的氢源的摩尔量较佳地为如式5所示的化合物的摩尔量的1倍以上，用量越多越好。所述还原反应中，所述的有机惰性溶剂较佳地为低级醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂和卤代烷烃类溶剂中的一种或多种，更佳地为酯类溶剂；所述的低级醇类溶剂较佳地为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇中的一种或多种；所述的酯类溶剂较佳地为乙酸乙酯和/或乙酸正丁酯；所述的酮类溶剂较佳地为丙酮；所述的芳香烃类溶剂较佳地为甲苯；所述的醚类溶剂较佳地为二氧六环；所述的卤代烷烃类溶剂较佳地为二氯甲烷。所述还原反应中，所述的有机惰性溶剂与如式5所示的化合物的体积质量比较佳地为1～200mL/g。所述的还原反应的温度较佳地为0～100℃，更佳地为10～60℃。所述的氢源为氢气时，所述的反应的压力较佳地为1～50atm，更佳地为1～5atm。所述的2-苯乙基苯酚衍生物的制备方法中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR，较佳地为TLC)进行监控，一般以如式5所示的化合物消失时作为反应终点，所述的还原反应的时间较佳地为1～96小时；更佳地为1～20小时。所述的2-苯乙基苯酚衍生物的制备方法，在所述的还原反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地为：将反应体系过滤、洗涤、浓缩，即可。较佳地，所述洗涤用醇类溶剂进行。所述醇类溶剂较佳地为乙醇。较佳地，所述浓缩为减压浓缩。较佳地，所述后处理还包括重结晶的步骤。较佳地，所述重结晶的溶剂为苯类溶剂和烷烃类溶剂。所述苯类溶剂较佳地为甲苯。所述烷烃类溶剂较佳地为正己烷。较佳地，所述2-苯乙基苯酚衍生物的制备方法，还进一步包括如下步骤：将如式4所示的化合物进行如下所示的酯水解反应及脱羧反应，制得所述如式5所示的化合物；所述的R同前所述；其中，所述的酯水解反应及脱羧反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本专利技术特别优选下述方法和条件：溶剂中，在酸或碱的作用下，将如式4所示的化合物进行酯水解反应及脱羧反应，制得所述的如式5所示的化合物。所述的酯水解反应及脱羧反应中，所述的碱较佳地为无机碱；所述的无机碱较佳地为碳酸钾和/或氢氧化钠。所述的酸较佳地为无机酸；所述的无机酸较佳地为磷酸、盐酸和硫酸中的一种或多种，更佳地为硫酸。较佳地，所述无机酸是以无机酸水溶液的形式参与反应；更佳地，所述无机酸水溶液为85％磷酸，36％盐酸和98％浓硫酸中的一种或多种，百分比为该无机酸在水溶液中的质量百分比。所述的酯水解反应及脱羧反应中，所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2‑苯乙基苯酚衍生物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：有机惰性溶剂中，在催化剂和氢源的作用下，将如式5所示的化合物进行还原反应，制得如式1所示的化合物，即可；其中，R为氢、卤素、C

【技术特征摘要】
1.一种2-苯乙基苯酚衍生物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：有机惰性溶剂中，在催化剂和氢源的作用下，将如式5所示的化合物进行还原反应，制得如式1所示的化合物，即可；其中，R为氢、卤素、C1～C3烷基或C1～C3烷氧基；2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的卤素为氯或溴；和/或，所述的R在苯环上的位置较佳地为间位或对位；和/或，所述的C1～C3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，所述的C1～C3烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述还原反应中，所述的催化剂为钯碳和/或铂碳；和/或，所述还原反应中，所述的催化剂的摩尔量为如式5所示的化合物的摩尔量的0.005～0.5倍；和/或，所述的氢源为氢气、水合肼、甲酸铵、甲酸和三乙胺甲酸共沸物中的一种或多种；和/或，所述的氢源的摩尔量为如式5所示的化合物的摩尔量的1倍以上；和/或，所述还原反应中，所述的有机惰性溶剂为低级醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂和卤代烷烃类溶剂中的一种或多种；和/或，所述还原反应中，所述的有机惰性溶剂与如式5所示的化合物的体积质量比为1～200mL/g；和/或，所述的还原反应的温度为0～100℃；和/或，所述的还原反应的时间为1～96小时；和/或，在所述的还原反应结束后，所述的2-苯乙基苯酚衍生物的制备方法，还进一步包含后处理的操作；所述的后处理的方法和条件为：将反应体系过滤、洗涤、浓缩，即可。4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：还进一步包括如下步骤：将如式4所示的化合物进行如下所示的酯水解反应及脱羧反应，制得所述如式5所示的化合物；较佳地，所述的酯水解反应及脱羧反应的方法和条件为：溶剂中，在酸或碱的作用下，将如式4所示的化合物进行酯水解反应及脱羧反应，制得所述的如式5所示的化合物。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：和/或，所述的酯水解反应及脱羧反应中，所述的碱为无机碱；所述的无机碱较佳地为碳酸钾和/或氢氧化钠；和/或，所述的酸为无机酸；所述的无机酸较佳地为磷酸、盐酸和硫酸中的一种或多种，更佳地为硫酸；和/或，所述的酯水解反应及脱羧反应中，所述的溶剂为有机惰性溶剂和/或水；所述的酯水解反应及脱羧反应中，所述的有机惰性溶剂较佳地为有机酸类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂和芳香烃类溶剂中的一种或多种；和/或，所述的酯水解反应及脱羧反应中，所述的碱的摩尔量为如式4所示的化合物的摩尔量的1倍～无穷倍；和/或，所述的酯水解反应及脱羧反应中，所述的酸的摩尔量为如式4所示的化合物的摩尔量的1～无穷倍；和/或，所述的酯水解反应及脱羧反应中，所述的溶剂与如式4所示的化合物的体积质量比为0.5mL/g～140mL/g；和...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘强彪，李杨州，张瑜峰，聂良邓，罗艳妮，
申请(专利权)人：联化科技台州有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33