一种抗菌性阳离子改性的可吸收硬脑脊膜修复材料及其制备方法与应用技术

本发明专利技术属于再生医学材料领域，具体涉及一种抗菌性阳离子改性的可吸收人工硬脑膜及其制备方法与应用。所述抗菌性阳离子改性的硬脑膜修复材料，呈双层结构，一层是经ε‑聚赖氨酸改性的可降解聚酯纳米纤维膜，另一层是三维多孔结构的高分子材料。本发明专利技术提供的可吸收硬脑膜修复材料具有优异的抑菌特性，可有效预防术后颅内感染，同时既可直接贴附又可缝合使用，产品组成和制备工艺简单，易实现产业化生产。本发明专利技术所述的抗菌性阳离子改性的硬脑膜修复材料是一种结构新颖、性能优越的新型医用生物材料，在硬脑膜缺损修复领域显示出了良好的应用前景。

The modification of the preparation method and the application of absorption dural repair material and method for a kind of antibacterial cationic

The invention belongs to the field of regenerative medical materials, in particular to an antibiotic cation modified absorbable artificial dura mater, a preparation method and an application thereof. Dural repair materials the antibacterial cationic modification, a double-layer structure, a layer of the epsilon polylysine modified biodegradable polyester nano fiber membrane, the other layer is a polymer material three-dimensional porous structure. The present invention provides absorbable material with excellent antibacterial properties of dural repair, can effectively prevent postoperative intracranial infection, and can be directly attached and suture use, product composition and the preparation process is simple, easy to realize industrialized production. The antibacterial cationic modified dura mater repairing material is a novel medical biological material with novel structure and excellent performance, and shows a good application prospect in the field of dura mater defect restoration.

【技术实现步骤摘要】
一种抗菌性阳离子改性的可吸收硬脑脊膜修复材料及其制备方法与应用
本专利技术属于再生医学材料领域，具体涉及一种抗菌性阳离子改性的可吸收人工硬脑膜及其制备方法与应用。
技术介绍
硬脑膜是一层位于头骨内侧和大脑外侧的结缔组织，是保护脑组织的天然屏障。开放性颅骨损伤、肿瘤转移及其他脑颅疾患等原因均会造成硬脑膜缺损，进而导致脑脊液漏的发生。同时，由于细菌性脑膜炎等导致的颅内感染仍然是颅脑术后常见的严重并发症。文献报道，术后颅内感染的发生率仍然高达0.2％～5％。术后一旦出现感染，不仅大大增加患者的医疗费用，严重者会导致手术的失败及死亡。因此如何有效修复硬脑膜缺损并防治术后感染是脊柱外科、神经外科医生及生物材料领域的科学家亟待解决的问题。目前已有多种材料制成的人工硬脑膜正在临床使用，主要可分为两大类：生物衍生材料和人工合成高分子材料。生物衍生材料主要有同种异体的人体硬脑膜及异种的猪/牛源心包膜、真皮基质以及利用牛肌腱I型胶原制备的生物膜等。人工合成高分子材料主要包括聚酯类可降解高分子，如聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯以及聚氨酯等，此外还包括聚四氟乙烯等不可降解高分子材料。但到目前为止，临床中使用上述材料制成的人工硬脑膜产品都不具有防治术后感染的功能，不能完全满足临床要求。ε-聚赖氨酸是一种由25-30个赖氨酸缩聚而成的同型单体聚合物，一般由微生物天然发酵得到。由于结构中富含氨基阳离子，已被证实具有良好的抑菌活性，且降解产物为人体必需的八种氨基酸之一，安全无毒，被誉为“营养型抗菌剂”，在医药、食品防腐等领域有着广泛的应用。因此，将抗菌性阳离子——ε-聚赖氨酸添加到人工硬脑膜修复材料中，预期在临床使用后可使其具有优异的抗感染特性。中国专利“一种可水分散遗弃的广谱无毒敷料及其制备方法”(专利号CN105963762A)，公开了一种利用静电纺丝或离心纺丝制备含有聚赖氨酸等抗菌活性成分的水溶或醇溶高分子纤维敷料的方法。该专利中的聚赖氨酸是通过将其直接混合到高分子纺丝溶液中的方式添加到敷料纤维内部，不足之处在于聚赖氨酸成分在与创面接触时易快速从敷料中游离，无法实现长效抑菌的目的。中国专利“聚己内酯/天然高分子复合多孔支架的制备方法及应用”(专利号CN102277737A)，公开了一种利用静电纺丝和冷冻干燥技术制备含有聚赖氨酸等结构中带有氨基的天然高分子/聚己内酯电纺纤维膜复合支架材料的方法。该方法侧重于将聚己内酯分子链中引入羧基并活化后，接枝聚赖氨酸等天然高分子以提高聚己内酯纤维的表面润湿性，专利内容中没有涉及该聚己内酯电纺纤维膜支架材料的抑菌特性。此外，在聚己内酯纤维表面的天然高分子海绵层在冻干后又经过了交联处理，在与创面接触后不能即刻水溶发挥粘附性。因此，目前临床上迫切需要一种可有效防治术后颅内感染、制备和临床使用过程简单、可缝合又可直接粘附使用、产业化前景广阔的人工硬脑(脊)膜修补材料。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种具有良好抗感染功能的抗菌性阳离子改性的硬脑膜修复材料。本专利技术所提供的抗菌性阳离子改性的硬脑膜修复材料，呈双层结构，一层是经ε-聚赖氨酸改性的可降解聚酯纳米纤维膜，另一层是三维多孔结构的高分子材料。所述经ε-聚赖氨酸改性的可降解聚酯纳米纤维膜通过静电纺丝工艺将可降解聚酯高分子制成纳米纤维膜，后经表面改性使得ε-聚赖氨酸存在于纳米纤维表面制得。所述纳米纤维膜的厚度为0.05-2毫米，纤维直径在100-1000纳米之间、纤维间孔径尺寸在300-3000纳米之间。所述可降解聚酯高分子选自聚乳酸、聚己内酯、聚乙醇酸、聚对二氧环己酮、聚三亚甲基碳酸酯、聚乙二醇、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚丁二酸丁二醇酯及聚氨酯中的一种或几种的共聚物，重均分子量在30-500KDa之间。优选地，所述可降解聚酯高分子为左旋聚乳酸-己内酯共聚物，重均分子量为300KDa。所述三维多孔结构的高分子材料由天然高分子经冷冻干燥工艺制成，具有海绵状多孔结构，其孔径尺寸在10-1000微米之间，厚度为0.1-5毫米。所述天然高分子选自羧甲基壳聚糖、羟丁基壳聚糖、壳聚糖盐酸盐、壳聚糖季铵盐、透明质酸钠、羧甲基纤维素、羟乙丙纤维素、氧化再生纤维素、海藻酸钠、胶原蛋白、明胶、硫酸软骨素及纤维蛋白中的至少一种，重均分子量为10-100万。优选地，所述天然高分子为透明质酸钠，重均分子量为50万。本专利技术还提供了上述抗菌性阳离子改性的硬脑膜修复材料的制备方法。所述方法包括下述步骤：1)配制可降解聚酯高分子静电纺丝溶液，并通过静电纺丝工艺得到可降解聚酯纤维膜材料；2)在步骤1)中得到的纳米纤维膜材料表面引入羧基；3)在步骤2)得到的羧基化纳米纤维膜材料表面接枝ε-聚赖氨酸，得到ε-聚赖氨酸改性的纳米纤维膜；4)将天然高分子溶液流延涂覆在步骤3)得到的ε-聚赖氨酸改性的纳米纤维膜表面，得到表面涂覆有天然高分子溶液的纳米纤维膜，冷冻干燥得到含有三维多孔高分子层的双层结构复合膜，即，抗菌性阳离子改性的硬脑膜修复材料。上述方法步骤1)中，所述可降解聚酯高分子静电纺丝溶液通过将可降解聚酯高分子溶解在特定的溶剂中制备而成。所述可降解聚酯高分子选自聚乳酸、聚己内酯、聚乙醇酸、聚对二氧环己酮、聚三亚甲基碳酸酯、聚乙二醇、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚丁二酸丁二醇酯及聚氨酯中的一种或几种的共聚物，重均分子量在30-500KDa之间。所述溶剂选择为丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、去离子水、1,4-二氧六环、六氟异丙醇、乙醇、二甲基亚砜、三氟乙酸中的一种或几种的混合物。所述可降解聚酯高分子静电纺丝溶液中可降解聚酯高分子的重量占溶液总重的1-20％。较佳的，所述可降解聚酯高分子为聚乳酸-己内酯共聚物，重均分子量为300KDa，纺丝溶液中高分子重量占溶液总重的10％。较佳的，所述静电纺丝溶液的溶剂可选择六氟异丙醇。上述方法步骤1)中，所采用的静电纺丝工艺为：先将配制好的静电纺丝溶液装入静电纺丝液供给装置；通过流量泵调控电纺丝液的供给流量为0.1-20毫升/小时，具体可为1毫升/小时；调节高压发生端同收集装置之间的距离为3厘米-30厘米，具体可为15厘米；通过高压发生器给静电纺丝过程提供高压，可在0.1-40千伏(具体可为15千伏)之间调控；将转速为100-1000转/分(具体可为100转/分)、直径为2-20厘米(具体可为8厘米)的滚筒与接地端相连，作为静电纺丝过程的收集基板；在旋转滚筒上收集获得可降解聚酯高分子纳米纤维膜，厚度在0.05-2毫米，具体可为0.2毫米、0.25毫米。上述纺丝工艺中，较佳的，供给流量设定为3毫升/小时,高压发生端同收集装置之间的距离设定为10厘米，高压设定为15千伏，滚筒的转速设定为100转/分，滚筒直径为8厘米，可降解聚酯高分子纤维膜厚度为0.2毫米。上述方法步骤2)中，所述在可降解聚酯高分子纳米纤维膜表面引入羧基的方法可选择低温等离子体处理、碱处理或紫外辐照处理中的一种。所述低温等离子体处理方法为：将步骤1)得到的聚酯纳米纤维膜放置在低温等离子体反应室中，关闭反应室后抽真空至0-10Pa(具体可为5Pa)。之后通入氮气、氦气或氧气等至少一种反应气体(具体可为氦气)，调节工作压力为5-50Pa(具体可为20Pa)。待本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗菌性阳离子改性的硬脑膜修复材料，呈双层结构，一层是经ε‑聚赖氨酸改性的可降解聚酯纳米纤维膜，另一层是三维多孔结构的高分子材料。

【技术特征摘要】
1.一种抗菌性阳离子改性的硬脑膜修复材料，呈双层结构，一层是经ε-聚赖氨酸改性的可降解聚酯纳米纤维膜，另一层是三维多孔结构的高分子材料。2.根据权利要求1所述的抗菌性阳离子改性的硬脑膜修复材料，其特征在于：所述经ε-聚赖氨酸改性的可降解聚酯纳米纤维膜通过静电纺丝工艺将可降解聚酯高分子制成纳米纤维膜，后经表面改性使得ε-聚赖氨酸存在于纳米纤维表面制得；所述纳米纤维膜的厚度为0.05-2毫米，纤维直径在100-1000纳米之间、纤维间孔径尺寸在300-3000纳米之间。3.根据权利要求1或2所述的抗菌性阳离子改性的硬脑膜修复材料，其特征在于：所述可降解聚酯高分子选自聚乳酸、聚己内酯、聚乙醇酸、聚对二氧环己酮、聚三亚甲基碳酸酯、聚乙二醇、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚丁二酸丁二醇酯及聚氨酯中的一种或几种的共聚物，重均分子量在30-500KDa之间。4.根据权利要求1-3中任一项所述的抗菌性阳离子改性的硬脑膜修复材料，其特征在于：所述三维多孔结构的高分子材料由天然高分子经冷冻干燥工艺制成，具有海绵状多孔结构，其孔径尺寸在10-1000微米之间，厚度为0.1-5毫米。5.根据权利要求1-4中任一项所述的抗菌性阳离子改性的硬脑膜修复材料，其特征在于：所述天然高分子选自羧甲基壳聚糖、羟丁基壳聚糖、壳聚糖盐酸盐、壳聚糖季铵盐、透明质酸钠、羧甲基纤维素、羟乙丙纤维素、氧化再生纤维素、海藻酸钠、胶原蛋白、明胶、硫酸软骨素及纤维蛋白中的至少一种，重均分子量为10-100万。6.制备权利要求1-5中任一项所述的抗菌性阳离子改性的硬脑膜修复材料的方法，包括下述步骤：1)配制可降解聚酯高分子静电纺丝溶液，并通过静电纺丝工艺得到可降解聚酯纤维膜材料；2)在步骤1)中得到的纳米纤维膜材料表面引入羧基；3)在步骤2)得到的羧基化纳米纤维膜材料表面接枝ε-聚赖氨酸，得到ε-聚赖氨酸改性的纳米纤维膜；4)将天然高分子溶液流延涂覆在步骤3)得到的ε-聚赖氨酸改性的纳米纤维膜表面，得到表面涂覆有天然高分子溶液的纳米纤维膜，冷冻干燥得到含有三维多孔高分子层的双层结构复合膜，即，抗菌性阳离子改性的硬脑膜修复材料。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤1)中，所述可降解聚酯高分子静电纺丝溶液通过将可降解聚酯高分子溶解在特定的溶剂中制备而成；所述可降解聚酯高分子选自聚乳酸、聚己内酯、聚乙醇酸、聚对二氧环己酮、聚三亚甲基碳酸酯、聚乙二醇、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚丁二酸丁二醇酯及聚氨酯中的一种或几种的共聚物，重均分子量在30-500KDa之间；所述溶剂选择为丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、去离子水、1,4-二氧六环、六氟异丙醇、乙醇、二甲基亚砜、三氟乙酸中的一种或几种的混合物；所述可降解聚酯高分子静电纺丝溶液中可降解聚酯高分子的重量占溶液总重的1-20％；所采用的静电纺丝工艺为：先将配制好的静电纺丝溶液装入静电纺丝液供给装置；通过流量泵调控电纺丝液的...

【专利技术属性】
技术研发人员：窦源东，任志伟，孙先昌，尹晓彤，陈振华，
申请(专利权)人：烟台正海生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37