由立体有择性脱水制造α，β-不饱和酯和酸制造技术

由本发明专利技术提供的是以具有以下通式的某些吡唑为基础的ＣＣＫ－１受体调节剂：其中Ａｒ是芳族或杂芳族基团，Ｘ是烃连接基，Ｙ是键或烃连接基和Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］，Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］是某些有机取代基，制造它的方法，以及一般制备α，β－不饱和酯，酸和它们的衍生物的立体有择的脱水方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的领域本专利技术涉及用于治疗胃肠和CNS病症的CCK-1受体调节剂。更具体地说，本专利技术涉及可用作CCK-1受体的选择性激动药或拮抗药的某些吡唑化合物以及制造此类化合物的方法。本专利技术的背景缩胆囊素(CCK)是同时位于胃肠系统和中枢神经系统中的脑肠肽激素。CCK的作用是由两种G蛋白偶联受体所媒介的CCK-1(以前，CCK-A)和CCK-2(以前，CCK-B/促胃液素)。这些CCK受体是在整个胃肠系统中和在包括脑皮层、纹状体、下丘脑、海马、嗅球、迷走传入神经元在内的中枢神经系统的不同部分中，在不同的肠神经中和在生殖道中表达的。CCK具有许多生物作用。CCK是响应于膳食的胆囊收缩的主要激素调节剂。CCK会刺激胰腺和胆汁分泌并调节Gl能动性和具体地说肠和结肠能动性。CCK会促进蛋白质合成和细胞生长，特别在Gl系统中和在胰腺中。CCK参与调节在进餐之后的饱胀感。CCK是在忧虑和恐慌病症中涉及到的重要的神经调节剂和神经传递质。CCK调节多巴胺的释放。CCK也已知拮抗吗啡和β-内啡肽诱导的止痛和伤害感受作用。CCK受体、它的配位体和活性的综述可以在Tullio，P.等人Exp.Opin.Invest.Drugs 2000，9(1)，129-146中见到。许多CCK-1受体拮抗药目前处于临床试验中，其中包括他折派特，地伐西匹和林替曲特。阶段III等同试验目前正在由Rotta ResearchGroup和Forest Laboratories对于右氯谷胺，用于治疗便秘、过敏性肠综合征和非溃疡消化不良病症的一种CCK-1拮抗药，进行着。 右氯谷胺而且，Kaken Pharmaceuticals和Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals正等候在日本对于氯谷胺(用于治疗Gl癌症和胰腺炎的CCK-1受体拮抗剂)的注册。氯谷胺是右氯谷胺的外消旋物。许多CCK-1受体激动药正处于临床使用前的研究中。GlaxoSmithKline，Inc.正在研究GW5823，GW7854，GW7178，和GW8573，1，5-苯并二氮杂类用于治疗胆结石，胃肠疾病和肥胖病。 同时，Pfizer正在研究用于治疗肥胖病的CCK-1受体激动药，PD170292。在美国专利No 4,826,868和5,164,381中公开了具有以下通式的用于在哺乳动物中减轻炎症和治疗心血管病症的某些吡唑 这些化合物没有教导是CCK-1受体调节剂也没有提示可用于由CCK-1受体活性媒介的疾病状态的治疗。在美国专利No 5,051,518中公开了具有以下通式的用于在哺乳动物中减轻炎症和治疗心血管病症的某些吡唑 这些化合物没有教导是CCK-1受体调节剂也没有提示可用于由CCK-1受体活性媒介的疾病状态的治疗。申请人现在已经发现了如下所述的某些吡唑是有用的CCK-1受体调节剂，激动药和拮抗药，和更具体地说，拮抗药。同样地，这些化合物可用于治疗由CCK媒介的许多疾病。申请人还发现了制造此类化合物的方法，包括此类化合物的大规模合成的方法。本专利技术的概述本专利技术提供了CCK-1受体拮抗剂，和制备它的方法，它具有通式 其中，R1是1-或2-位取代基，该取代基选自-H，a)苯基，任选被Rp单-，二-，或三-取代或在相邻碳原子上被-OC1-4亚烷基O-，-(CH2)2-3NH-，-(CH2)1-2NH(CH2)-，-(CH2)2-3N(C1-4烷基)-，或-(CH2)1-2N(C1-4烷基)(CH2)-二取代；Rp选自-OH，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，苯基，-O苯基，苄基，-O苄基，-C3-6环烷基，-OC3-6环烷基，-CN，-NO2，-N(Ry)Rz(其中Ry和Rz独立地选自-H，-C1-6烷基，和C1-6链烯基，或Ry和Rz可以与连接的氮原子连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-7个的环中原子数，任选地有一个碳原子被＞O，＝N-，＞NH或＞N(C1-4烷基)替代，任选地有一个碳原子被-OH取代，任选在环中具有一个或两个不饱和键)，-(C＝O)N(Ry)Rz，-(N-Rt)CORt，-(N-Rt)SO2C1-6烷基(其中Rt是-H或C1-6烷基或在同一个取代基上的两个Rt与连接的酰胺连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-6个的环中原子数)，-(C＝O)C1-6烷基，-(S＝(O)m)-C1-6烷基(其中m选自0，1和2)，-SO2N(Ry)Rz，-SCF3，卤素，-CF3，-OCF3，-COOH，和-COOC1-6烷基；b)在两个相邻的环中原子上稠合到三元烃结构部分以形成稠合五元芳族环的苯基或吡啶基，该结构部分有一个碳原子被＞O，＞S，＞NH或＞N(C1-4烷基)替代，和该结构部分有至多一个另外碳原子任选被N替代，该稠环任选被Rp单-，二-，或三-取代；c)在两个相邻的环中原子上稠合到四元烃结构部分以形成稠合六元芳族环的苯基，该结构部分有一个或两个碳原子被N替代，该稠环任选被Rp单-，二-，或三-取代；d)萘基，任选被Rp单-，二-，或三-取代；e)单环芳族烃基团，它具有五个环中原子，具有属于连结点的碳原子，有一个碳原子被＞O、＞S、＞NH或＞N(C1-4烷基)替代，有至多两个另外碳原子任选被N替代，任选地被Rp单-或二-取代和任选地按照下面条件发生苯并稠合环中碳原子中的两个或少于两个被杂原子替代，其中该苯并稠合结构部分任选被Rp单-，二-，或三-取代；f)单环芳族烃基团，它具有六个环中原子，具有属于连结点的碳原子，有一个或两个碳原子被N替代，具有一个任选被氧化成N-氧化物的N原子，任选被Rp单-或二-取代和任选苯并稠合，其中苯并稠合结构部分任选被Rp单-或二-取代；g)金刚烷基或单环C5-7环烷基，任选有一个或两个碳成员任选被＞O、＞NH或＞N(C1-4烷基)替代，任选在环中具有一个或两个不饱和键，和任选有一个环中原子被-OH、＝O或-CH3取代；h)-C1-8烷基；和i)-C1-4烷基，被选自a)到g)中的任何一个的取代基单取代；R2选自i)苯基，任选被Rq单-，二-，或三-取代或在相邻碳原子上被-OC1-4亚烷基O-，-(CH2)2-3NH-，-(CH2)1-2NH(CH2)-，-(CH2)2-3N(C1-4烷基)-，或-(CH2)1-2N(C1-4烷基)(CH2)-二取代；Rq选自-OH，-C1-6烷基，-OC1-6烷基，苯基，-O苯基，苄基，-O苄基，-C3-6环烷基，-OC3-6环烷基，-CN，-NO2，-N(Ry)Rz(其中Ry和Rz独立地选自-H，-C1-6烷基，和-C1-6链烯基，或Ry和Rz可以与连接的氮原子连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-7个的环中原子数，任选地有一个碳原子被＞O，＝N-，＞NH或＞N(C1-4烷基)替代，任选地有一个碳原子被-OH取代，任选在环中具有一个或两个不饱和键)，-(C＝O)N(Ry)Rz，-(N-Rt)CORt，-(N-Rt)SO2C1-6烷基(其中Rt是-H或-C1-6烷基或在同一个取代基上的两个Rt与连接的酰胺连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有4-6个的环中原子数)，-(C＝O)C1-6烷基，-(S＝(O)m)-C1-6烷基(其中m选自0，1和2)，-SO2N(本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备通式（Ⅰ’）化合物、＊＊＊（Ⅰ’）它们的酯、对映异构体、非对映异构体、外消旋物或药物学上可接受的盐的方法，其中，Ｒ↑［１’］是１－或２－位取代基，该取代基选自－Ｈ，ａ）苯基，任选被Ｒ↑［ｐ’］单－，二－，或三－取代或在相邻碳原子上被－ＯＣ↓［１－４］亚烷基Ｏ－，－（ＣＨ↓［２］）↓［２－３］ＮＨ－，－（ＣＨ↓［２］）↓［１－２］ＮＨ（ＣＨ↓［２］）－，－（ＣＨ↓［２］）↓［２－３］Ｎ（Ｃ↓［１－４］烷基）－，或－（ＣＨ↓［２］）↓［１－２］Ｎ（Ｃ↓［１－４］烷基）（ＣＨ↓［２］）－二取代；Ｒ↑［ｐ’］选自－ＯＨ，－Ｃ↓［１－６］烷基，－ＯＣ↓［１－６］烷基，苯基，－Ｏ苯基，苄基，－Ｏ苄基，－Ｃ↓［３－６］环烷基，－ＯＣ↓［３－６］环烷基，－ＣＮ，－ＮＯ↓［２］，－Ｎ（Ｒ↑［ｙ’］）Ｒ↑［ｚ’］（其中Ｒ↑［ｙ’］和Ｒ↑［ｚ’］独立地选自－Ｈ，－Ｃ↓［１－６］烷基，和Ｃ↓［１－６］链烯基，或Ｒ↑［ｙ’］和Ｒ↑［ｚ’］可以与连接的氮原子连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有４－７个的环中原子数，任选地有一个碳原子被＞Ｏ，＝Ｎ－，＞ＮＨ或＞Ｎ（Ｃ↓［１－４］烷基）替代，任选地有一个碳原子被－ＯＨ取代，任选在环中具有一个或两个不饱和键），－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［ｙ’］）Ｒ↑［ｚ’］，－（Ｎ－Ｒ↑［ｔ’］）ＣＯＲ↑［ｔ’］，－（Ｎ－Ｒ↑［ｔ’］）ＳＯ↓［２］Ｃ↓［１－６］烷基（其中Ｒ↑［ｔ’］是－Ｈ或－Ｃ↓［１－６］烷基或在同一个取代基上的两个Ｒ↑［ｔ’］与连接的酰胺连在一起形成另外的脂族烃环，该环具有４－６个的环中原子数），－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ↓［１－６］烷基，－（Ｓ＝（Ｏ）↓［ｍ’］）－Ｃ↓［１－６］烷基（其中ｍ’选自０，１和２），－ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［ｙ’］）Ｒ↑［ｚ’］，－ＳＣＦ↓［３］，卤素，－ＣＦ↓［３］，－ＯＣＦ↓［３］，－ＣＯＯＨ，和－ＣＯＯＣ↓［１－６］烷基；ｂ）在两个相邻的环中原子上稠合到三元烃结构部分以形成稠合五元芳族环的苯基或吡啶基，该结构部分有一个碳原子被＞Ｏ，＞Ｓ，＞ＮＨ或＞Ｎ（Ｃ↓［１－４］烷基）替代，和该结构部分有至多一个另外碳原子任选被Ｎ替代，该稠环任选被Ｒ↑［ｐ’］单－，二－，或三－取代；ｃ）在两个相邻的环中原子上稠合到四元烃结构部分上以形成稠合六元芳族环的苯基或吡啶基，该结构部分有一个或两个碳原子被Ｎ替代，该稠环任选被Ｒ↑［ｐ’］单－，二－，或三－取代；ｄ）萘基，任选被Ｒ↑［ｐ’］单－，二...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：X邓，N马尼，CM马普斯，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]