本发明专利技术公开了一种多奈哌齐关键中间体２－（１－苄基－哌啶－４－基甲基烯基）－５，６二甲氧基－茚酮即化合物（Ⅰ）的精制方法，该方法为化合物（Ⅰ）的粗品在无机碱存在下，Ｃ６～Ｃ１２的含苯芳香烃类有机溶剂中，在一定温度下搅拌反应，得到高纯度化合物（Ⅰ）。该方法操作简便、反应时间短、溶剂单一，成本低，适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种在工业生产规模下，高质量，高收率而且成本低廉的盐酸多奈哌齐关键中间体2- (l-苄基-哌啶-4-基甲基烯基)-5， 6二甲氧基-茚酮进行 精制的方法，属化工和化学医药领域。
技术介绍
盐酸多奈哌齐是日本卫材公司开发，治疗阿尔茨海默氏痴呆(AD)的乙酰胆 碱酯酶抑制剂。具有高度选择性，剂量小，半衰期长，不良反应小，无肝脏毒性 等优点。化学名是1-苄基-4- 哌啶盐酸 盐。多奈哌齐结构式如下<formula>complex formula see original document page 3</formula>目前，有关多奈哌齐及其盐的合成路线有多种，其中本专利技术所述关键中间体 涉及到的路线为5，6-二甲氧基-1-茚满酮(III)与1-苄基-4-哌啶甲醛(IV)縮合 得到化合物(I),然后将化合物(I)氢化还原得到多奈哌齐。中国药学杂志2005 年9月第40巻第18期，盛荣、胡永洲在《多奈哌齐的合成研究》一文中公开了 5,6-二甲氧基-l-茚满酮(III)与l-节基-4-哌啶甲醛(IV)在氢氧化钠存在下，甲 醇做溶剂，室温下反应制备化合物(I)的方法<formula>complex formula see original document page 3</formula>经过多次实验发现，按照这种方法合成，得不到纯的化合物(I)，同时生成 一个杂质，含量10-20%,难以精制，影响产品的质量。杂质结构经确认如下公开号为W02007108011的专利中公开了 5， 6-二甲氧基-1-茚满酮(111)与1-苄基-4-哌啶甲醛(IV)在氢氧化钠存在下，醇作溶剂，制备化合物(I)的方法，指 出了反应中生成了很难去除的杂质，即化合物(II)，并通过有机酸或无机酸在一 定溶剂中精制化合物(I)或者是有机碱和磺酸酯的混合物在一定溶剂中精制得到 纯度较高的化合物(I)。该方法在反应过程中用到了混合溶剂甲磺酰氯和三乙胺，' 而甲磺酰氯具有较强的催泪性和刺激性，毒性较高，不仅对环境有危害，给三废 治理增加难度，而且不利于工业化操作，另外此方法在一定溶剂中成盐的后处理 过程中调PH值，分液，减压浓缩之后再用溶剂洗涤，整个过程复杂不易操作。
技术实现思路
本专利技术的目的在于公开一种盐酸多奈哌齐关键中间体2- (l-苄基-哌啶-4-基甲基烯基)-5， 6二甲氧基-茚酮的精制方法。该方法操作简便、反应时间短、 溶剂单一，成本低，适合工业化生产。为实现本专利技术的目的，本专利技术的构思如下由于5,6-二甲氧基-l-茚满酮(III)与l-苄基-4-哌啶甲醛(IV)在氢氧化钠存 在下，甲醇做溶剂，室温下反应制备化合物(I)，每次都有10-20%左右的化合物 II生成，如果不经过精制而直接将含10-20%杂质的化合物(1)氢化还原制备得不 到纯的多奈哌齐，本专利技术采用先得到纯度较高的化合物(I)，然后氢化还原得到 髙纯度的多奈哌齐。要提高化合物(I)的纯度，可以采用以下两种方法1. 采用重结晶的方法将化合物(n)去掉。但是由于化合物(n)与化合物(i)的结构相似，很难找到合适的溶剂重结晶。2. 将杂质化合物(n)转化为化合物(i)的方法进行精制。由于化合物n脱去一 分子水即可得到化合物(i)，所以只要选用合适溶剂， 一定条件下，即可达到精制的目的。在这个溶剂的选择中，经过大量的实验发现，由于甲苯和水不相溶且 共沸，使用甲苯做溶剂可将化合物(II)脱掉的水带走，从而实现将杂质化合物(I I) 转化为化合物(I)达到精制目的。又由于在粗品制备工艺中，在无机碱存在的条件下进行縮合脱水，能够使化合物(n)更好的转化为化合物(i)，所以本专利技术人 在精制方法中用甲苯作溶剂，无机碱存在的条件下进行精制，能够收到很好的效 果。基于以上构思，本专利技术提出了如下的技术方案 将化合物(I)粗品在无机碱存在下，加入C6 C12的含苯芳香烃类有机溶剂中加热反应，反应完全后，冷却过滤析出的固体用甲醇洗涤后烘千得到高纯度化 合物(I)。本专利技术所说的化合物(I)粗品可采用现有技术，如按照盛荣，胡永洲在《多奈哌齐的合成研究》 一文中公开的合成路线，即5，6-二甲氧基-1-茚满酮(ni)与1-苄基-4-哌啶甲醛(IV)在氢氧化钠存在下，甲醇做溶剂，室温下反应制备化合物I，但未经后处理的反应产物含有化合物(I),杂质化合物(II)。合成路线如下(III) (IV)所述的无机碱选自氢氧化钠，氢氧化钾， 一水氢氧化锂，氢氧化钙，碳酸 钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾。优选为氢氧化钾，氢氧化钠。所述的C6 C12的含苯芳香烃类有机溶剂是选自甲苯、二甲苯、对氯甲苯 的含苯芳香烃。优选为甲苯。有机溶剂体积用量优选为化合物(I)质量(ral/g)的5 30倍。优选为10 20倍。所述的反应温度为30 110匸。反应时间为0.5 48小时。反应温度优选为 60 110'C，反应时间优选为0. 5 3小时。本专利技术所述精制化合物(I)的操作过程大致如下将化合物(I)粗品加入有机溶剂中，待搅拌均匀后加入无机碱，加热反应，控制温度60 uox:进行反应0.5 3小时，反应完全后，冷却过滤，所得滤饼加入到甲醇中搅拌均匀，过滤 得到白色固体，50r真空烘干得髙纯度化合物(1)。与现有技术比较，本专利技术的优点在于1)精制过程用到的溶剂单一,利于回 收，反应时间短，极大的简化了工业化操作，使得生产成本和环保方面都具有很 大优势。2)将化合物(II)转变成化合物(I),使盐酸多奈哌齐成品中的杂质含量 得到大幅降低，提高了盐酸多奈哌齐的纯度，保证了成品的质量。具体实施例方式以下以具体实施例来说明本专利技术的技术方案，但本专利技术的保护范围不限于此化合物(I)粗品制备实施例向反应釜中加入氢氧化钠0. 234kg和甲醇5L，搅拌溶解。室温下，加入0.936kg 5,6-二甲氧基-l-茚满酮(III)，再滴加1.08kg1-节基-4-哌啶甲醛(IV)。滴加完 毕后，反应3小时，浓縮干，剩余物用二氯甲烷提取，依次用水、饱和氯化钠溶 液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，再用95%的乙醇重结晶，过滤得湿品。 在50 55t!，烘干10小时得1.7kg化合物(I)粗品。纯度70.4%，收率95.5%。实施例l向500ml反应瓶中加入300ml甲苯，15g化合物(I)粗品，搅拌下加入2. 3g 氢氧化钾，加热到IIOX:回流，反应20分钟，冷却过滤析出的固体，再将固体 加入到150ml甲醇搅拌均匀，过滤得白色固体，50匸烘干得11. 3g白色固体，纯 度96.28%,收率75.3%。实施例2向250ml反应瓶中加入150ml甲苯，15g化合物.(I)粗品，搅袢下加入2. 3g 氢氧化钾，加热60iC反应3小时，冷却过滤析出的固体，再将固体加入到150ml 甲醇搅拌均匀，过滤得白色固体，50匸烘干得12.3g白色固体，纯度97.13%, 收率82%。实施例3向250ml反应瓶中加入200ml甲苯，20g化合物(I)粗品，搅拌下加入5. 0g 碳酸钾，加热到110'C回流，反应18小时，冷却过滤析出的固体，将固体加入 到200ml二氯甲垸搅拌5分钟，100ml水加入分层，下层本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种盐酸多奈哌齐关键中间体化合物（Ⅰ）的精制方法，其特征在于化合物（Ⅰ）的粗品 ＊＊＊ Ⅰ 在无机碱存在下，Ｃ６～Ｃ１２的含苯芳香烃类有机溶剂中，在一定温度下搅拌反应，得到高纯度化合物（Ⅰ）。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：何凯敏，蹇锋，甘立新，
申请(专利权)人：浙江华海药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：33[中国|浙江]
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