本发明专利技术涉及一种医药中间体－－－３－氟－４－三氟甲基苯腈的制备方法，该产品是对腈基邻三氟甲苯类医药活性体的关键中间体。该方法以邻氟三氟甲基苯为原料经五步进行：硝化、还原、溴化、重氮化去胺反应和取代反应。首先，邻氟三氟甲基苯经硝化和还原反应制得３－三氟甲基－４－氟苯胺；然后，再经溴素溴化和重氮化去胺反应制得３－氟－４－三氟甲基溴苯；最后，用氰基取代溴制得３－氟－４－三氟甲基苯腈。本发明专利技术方法工艺简单，反应条件温和，操作安全、方便，原料易得，产品收率和纯度高，宜于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种(二)
技术介绍
3-氟-4-三氟甲基苯腈是非常重要的医药化工中间体，尤其是对腈基 邻三氟甲苯类医药活性体的关键中间体(例如W02005/044784 Al)。到目前为止，还未见有文献公开报道3-氟-4-三氟甲基苯腈的制备方 法。近年来，国际上很多医药公司为了研究开发含对腈基邻三氟甲苯类医 药活性体，都在公司内自己合成3-氟-4-三氟甲基苯腈，技术都不公开；或 者，有些公司干脆委托合成3-氟-4-三氟甲基苯腈。我公司为了适应市场需 要，研究开发一条原料易得，路线较短、工业化过程简单、成本较低的。(三) 专利技术目的本专利技术的目的是开发了一条原料易得、路线较短、工业化过程简单、 成本较低的。(四)
技术实现思路
本专利技术是一种对腈基邻三氟甲苯类医药活性体的关键中间体，其特征在于该方法以邻氟三氟甲基苯为原料， 经硝化、还原、溴化、重氮化去胺反应和取代反应制得3-氟-4-三氟甲基苯 腈。首先邻氟三氟甲基苯经硝化和还原反应制得3-三氟甲基-4-氟苯胺；然 后再经溴素溴化和重氮化去胺反应制得3-氟-4-三氟甲基溴苯；最后用氰基 取代溴制得3-氟-4-三氟甲基苯腈。<formula>formula see original document page 5</formula>上述的制备方法中硝化反应，即在一定温度范围内(0°C 150°C)邻 氟三氟甲基苯在硫酸和硝酸的作用下进行硝化反应制得3-三氟甲基-4-氟 硝基苯。上述的制备方法中还原反应，即3-三氟甲基-4-氟硝基苯在还原剂作 用下制得3-三氟甲基-4-氟苯胺。还原剂包括金属(Fe、 Zn、 SnCl2)和 酸(盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、氯化铵)的组合；也包括催化加氢，催化 剂为钯碳(2% 15%)或金属镍。其中以铁粉和氯化铵的组合为最佳。反应 中所用的溶剂包括水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和 叔丁醇。上述的制备方法中溴化反应，即3-三氟甲基-4-氟苯胺在溴和醋酸的 作用下生成2-溴-4-氟-5-三氟甲基苯胺。反应温度范围在0。C 60。C。上述的制备方法中重氮化去胺反应，即首先2-溴-4-氟-5-三氟甲基苯 胺在酸性条件下与亚硝酸钠在一定的温度范围(-20°C 55°C)内进行反应 制得重氮盐；然后，在还原剂的作用下重氮盐转化成3-氟-4-三氟甲基溴 苯。还原剂包括次磷酸、乙醇、异丙醇和异丁醇。 上述的制备方法中取代反应，即3-氟-4-三氟甲基溴苯与金属氰化物 反应制得3-氟-4-三氟甲基苯腈。反应中金属氰化物包括氰化亚铜、氰化 钾、氰化钠。反应温度范围在60°C 250°C，所用溶剂包括N-甲基吡咯 烷酮、DMS0和DMF。具体实施例方式下面结合实施例子进一步说明本专利技术以及本专利技术方法进行的方式。 这些实施例子仅仅是为了进一步阐述本专利技术而并非本专利技术的保护范围仅限 于此。实施例l: 3-三氟甲基-4-氟硝基苯将机械搅拌、温度计和滴液漏斗安装在两升的三口反应瓶上，然后加 入540mL 98X硫酸和500.0g (3.049mol)邻氟三氟甲苯，体系温度变化不 明显。用烧杯将144mL 98%硝酸(3.354mol)和180mL 98%硫酸配制成均匀 的混酸，然后将其转入滴液漏斗中。在搅拌下，将混酸慢慢滴加到反应混 合液中，滴加时升温较明显，控制反应体系温度在10 2(TC之间，大约需 要3小时滴完。滴完后继续搅拌0.5小时。将体系静置分层后，分出水层 并用二氯甲垸萃取一次，此二氯甲垸溶液与有机上层淡黄色油状液体混 合，并用无水硫酸钠干燥，浓縮后得3-三氟甲基-4-氟硝基苯522.8g，收 率82%， 纯度97.7% (GC)。实施例2: 3-三氟甲基-4-氟苯胺将机械搅拌、回流冷凝管、温度计和滴液漏斗安装在两升的四口反应瓶上，然后加入1087毫升水，333. 7g铁粉(5.958 mol)和42. 8g氯化铵 (0.793mol)，加热升温至回流。回流后停止加热，向体系中缓慢滴加425g (2.03 mol) 3-三氟甲基-4-氟硝基苯，并保持体系仍缓慢回流，2.0小时后滴加完毕。继续回流3.5小时。改回流装置为水蒸气蒸馏装置，从水中分出有机层，得无色液体3-三氟甲基-4-氟苯胺421.3g，收率超过100%，纯度99.12%(GC)。实施例3: 2-溴-4-氟-5-三氟甲基苯胺将机械搅拌、温度计和滴液漏斗安装在5升的三口反应瓶上，然后将 2450mL醋酸和490. 0g (2. 737mol) 3-三氟甲基-4-氟苯胺加入反应瓶中。 在搅拌下，通过滴液漏斗滴加481.0g (3.0mol)溴素，控制体系温度10 20°C。滴加完毕后(大约2小时)，室温继续搅拌2小时。将体系倒入5L 水中，可见有棕色油状物出现，用饱和碳酸钠水溶液将体系pH调至7左右， 出现固体，抽滤，得棕黄色固体2-溴-4-氟-5-三氟甲基苯胺600g，收率85 %，纯度93.35% (GC)。实施例4: 3-氟-4-三氟甲基溴苯的制备将机械搅拌、温度计和滴液漏斗安装在5升的三口反应瓶上，然后在 搅拌下加入993g (7. 523mol) 50%次磷酸和265. 0g C1.03mo1) 2-溴-4-氟-5-三氟甲基苯胺，缓慢升温至3(TC。保温搅拌约15分钟后，向体系中 加入1L水，将体系降温至0 5°C，然后再通过滴液漏斗滴加141. 7g (2.054mol)亚硝酸钠的饱和水溶液，并控制温度不高于5。C。滴加完毕后(大约1. 0小时)，(TC继续搅拌1小时，再将体系缓慢升温至30°C，保温 搅拌1. 5小时。用10%氢氧化钠水溶液将体系的pH调至8 9，水蒸气蒸 馏，从水中分出油状物，得黄色液体3-氟-4-三氟甲基溴苯169. 7g，收率 68%,纯度94. 1% (GC)。实施例5: 3-氟-4-三氟甲基苯腈的制备将机械搅拌、回流冷凝管和温度计安装在一升的三口反应瓶上，然后 加入166g (0. 683mol) 3-氟-4-三氟甲基溴苯，92. 2g (1. 02mol)氰化亚 铜和664mLDMF。在氮气保护下，搅拌加热回流7小时。降至室温后，将体 系倒入2L水中，用水蒸气蒸馏得白色固体3-氟-4-三氟甲基苯腈70g，收 率54%，纯度98. 2% (GC)。权利要求1.一种对腈基邻三氟甲苯类医药活性体的关键中间体，其特征在于该方法以邻氟三氟甲基苯为原料，经硝化、还原、溴化、重氮化去胺反应和取代反应制得3-氟-4-三氟甲基苯腈。2. 根据权利要求1所述的，其特征 在于上述的分五步进行硝化、还原、溴 化、重氮化去胺反应和取代反应。首先，邻氟三氟甲基苯经硝化和还原反 应制得3-三氟甲基-4-氟苯胺；然后，再经溴素溴化和重氮化去胺反应制得 3-氟-4-三氟甲基溴苯；最后，用氰基取代溴制得3-氟-4-三氟甲基苯腈。3. 根据权利要求1和2所述的，其 特征在于硝化反应，即在一定温度范围内(0°C 150°C)，邻氟三氟甲基 苯在硫酸和硝酸的作用下进行硝化反应制得3-三氟甲基-4-氟硝基苯。4. 根据权利要求1和2所述的，其 特征在于还原反应，即3-三氟甲基-4-氟硝基苯在还原剂作用下制得3-三 氟甲基-4-氟苯胺。还原剂本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种对腈基邻三氟甲苯类医药活性体的关键中间体３－氟－４－三氟甲基苯腈的制备方法，其特征在于该方法以邻氟三氟甲基苯为原料，经硝化、还原、溴化、重氮化去胺反应和取代反应制得３－氟－４－三氟甲基苯腈。 ＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘春玉，金尚德，任自跃，陈利，
申请(专利权)人：阜新奥瑞凯精细化工有限公司，
类型：发明
国别省市：21[中国|辽宁]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。