阿齐沙坦有机胺盐复合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及阿齐沙坦有机胺盐复合物及其制备方法和用途。具体而言，本发明专利技术涉及一种复合物形式存在的阿齐沙坦有机胺盐、其制备方法，所述方法包括在醇类有机溶剂中加入有机胺溶液，分批加入阿齐沙坦酸，加热、冷却，将所得固体加入有机溶剂A中加热回流，过滤得产品。还涉及含有治疗有效量的该化合物的药物组合物，及其在制备抗高血压药物中的用途。本发明专利技术化合物具有良好的降压效果，且在较低剂量时即可达到理想的降压效果，可以降低患者用药的依从性及长期用药成本。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及阿齐沙坦有机胺盐复合物及其制备方法，以及含有治疗有效量的该化合物的药物组合物，及其用于制备抗高血压药物中的用途。
技术介绍
高血压是常见的心血管疾病，以体循环动脉血压持续性升高为主要表现的临床综合征，常引起心、脑、肾等重要器官的病变并出现相应的后果。我国是世界上高血压危害最严重的国家之一，在过去几十年中，成年人中估计的高血压人数已经从1960年的3000万人增加到1980年的5900万人，到1991年增至9400万人，目前已经超过2亿，每年死亡的300万心血管患者中，50％都与高血压有关。在美国，也有1/3成年人患有高血压。寻找有效且不良反应少的抗高血压药物迫在眉睫。常见的抗高血压药按其作用部位分为中枢性降压药、神经节阻断药、交感神经末梢抑制药、肾上腺素能受体阻断药、血管舒张药、利尿药、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂。肾素血管紧张素系统(RAS)是由肾脏和肝脏分泌的一组相互作用又相互调节的激素或前体，包括肾素、血管紧张素原、血管紧张素I(AngI)、血管紧张素II(AngII)、血管紧张素转化酶(ACE)、血管紧张素受体等。其中AngII为最强的血管收缩剂之一，具有众多的生物学活性。阿齐沙坦酯(结构如式A)是日本武田制药公司开发的一种用于治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物，属于血管紧张素II受体拮抗剂(沙坦类)药物。2011年2月阿齐沙坦酯钾盐获美国FDA批准上市，商品名为Edabi。该药为口服用药，既可单用，亦可与其他降压药联合用于高血压以及相关并发症的治疗。阿齐沙坦酯对于降低血压有着较为显著的疗效，与洛沙坦和奥美沙坦酯相比较，阿奇沙坦酯具有更高效的降低血压作用。(WHITEWB.Effectsoftheangiotensinreceptorblockerazilsartanmedoxomilversusolmesartanandvalsartanonambulatoryandclinicbloodpressureinpatientswithstages1andhypertension[J].Hypertension，2011，57(3):413–420.)阿齐沙坦酯是一种前体药物，在胃肠道吸收期间被迅速水解为阿齐沙坦酸，并发挥药效。阿齐沙坦(英文名称：Azilsartan，结构式如式B所示)，化学名为1-[[2’-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸，其在体内通过选择性阻断血管紧张素II与血管平滑肌AT1受体的结合而阻断血管紧张素II的收缩血管作用，从而降低血压。EP1992110668、US5243054A、US20050187269公开了阿齐沙坦及其结构类似化合物的制备方法；中国专利CN100503605C公开了阿齐沙坦酯钾盐及其制备和药效作用；WO2010075347公开了阿齐沙坦酯及阿齐沙坦酯钾盐的医药用途及药理活性；CN101381366B公开了阿齐沙坦及其酯钾盐。但是，后续研究表明，作为直接发挥药效的阿齐沙坦，其分子结构中具有羧基，体内吸收较差，影响了药物发挥疗效，不利于被制备成药用剂型。为了提高其生物利用度，可以通过化学修饰的方法将其制成活性酯，即阿齐沙坦酯，其生物利用度有较大改进但仍不理想，而且修饰使得该药物分子结构复杂化，增加了合成难度，提高了生产成本。
技术实现思路
本专利技术通过研究发现，将阿齐沙坦与有机胺通过特殊方式成盐，惊奇地获得了一种效果显著的特别的阿齐沙坦有机胺盐复合物。本专利技术的目的在于提供一种如式(I)所示的独特的阿齐沙坦有机胺盐复合物，其中阿齐沙坦和有机胺的比例为2:1。其中M为胆碱的阳离子或有机胺与H+形成的阳离子，M选自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌嗪、二苄基乙二胺、葡甲胺、氨基丁三醇、四甲基季铵、四乙基季铵或胆碱。所述的阿齐沙坦有机胺盐以复合物形式存在。所谓复合物形式是本领域普通技术人员所理解的一种分子存在状态，通常但不限于，指经分子间的相互作用力而形成的一种结合状态，如通过氢键型、离子型、电荷转移型及范德华力型的分子间作用力形成的复合状态，通过配位键作用而形成的络合状态，通过共价键作用而形成的共价结合物。本专利技术的复合物是以两个酸分子配一个有机胺分子，两个酸分子中有一个是游离的，另一个电离了氮氧杂环上的质子(而不是羧基上的质子)。优选地，所述的阿齐沙坦有机胺盐具有如式(II)所示的结构：本专利技术的另一目的在于提供制备上述化合物的方法，该方法包括：在醇类有机溶剂中加入有机胺溶液，分批加入阿齐沙坦酸，加热、冷却，将所得固体加入有机溶剂A中加热回流，过滤得产品。优选的，所述醇类有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，优选乙醇。优选的，所述有机胺溶液为有机胺的甲醇溶液。优选的，所述有机溶剂A为醇类溶剂，更优选甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，特别优选乙醇。本专利技术的另一目的还在于提供一种制备式(II)所示的阿齐沙坦胆碱盐的方法，包括将胆碱醇溶液加入到醇类有机溶剂A中，室温加入阿齐沙坦酸，加热回流，冷却、浓缩至干，将所得样品加入醇类有机溶剂B中，加热回流，趁热过滤得产品。所述有机胺选自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌嗪、二苄基乙二胺、葡甲胺、氨基丁三醇、四甲基季铵、四乙基季铵或胆碱。优选的，所述胆碱醇溶液为45％胆碱甲醇溶液。优选的，所述醇类有机溶剂A和醇类有机溶剂B各自独立地选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，更优选的，醇类有机溶剂A为乙醇，醇类有机溶剂B为甲醇。优选的，所述制备过程是在无水的条件下进行的优选的，加入的阿齐沙坦酸和胆碱的摩尔比为1:1～2:1，最优选2:1。本专利技术的另一目的在于提供一种用于治疗高血压的药物组合物，其中含有本专利技术的作为有效成分的治疗有效量的阿齐沙坦有机胺盐和药学上可接受的载体。进一步，本专利技术提供阿齐沙坦有机胺盐以及含有它们的药物组合物在制备抗高血压药物中的用途。本专利技术的化合物可口服或非肠胃给药，可制成包括片剂、丸剂、粉剂及颗粒剂用于各种给药途径。在这些固体制剂中，活性成分至少与一种惰性稀释剂相混合。按照常规操作，口服制剂也可包括除惰性稀释剂以外的其他物质，如润滑剂、助流剂及抗氧化剂。若制成胶囊、片剂及丸剂，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)所示的阿齐沙坦有机胺盐，其中阿齐沙坦和有机胺的比例为2:1，M为胆碱的阳离子或有机胺与H+形成的阳离子，M选自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌嗪、二苄基乙二胺、葡甲胺、氨基丁三醇、四甲基季铵、四乙基季铵或胆碱。

【技术特征摘要】
2014.10.13 CN 20141053754371.一种式(I)所示的阿齐沙坦有机胺盐，其中阿齐沙坦和有机胺
的比例为2:1，
M为胆碱的阳离子或有机胺与H+形成的阳离子，M选自甲胺、二
甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌嗪、二苄基乙二
胺、葡甲胺、氨基丁三醇、四甲基季铵、四乙基季铵或胆碱。
2.根据权利要求1所述的式(I)所示的阿齐沙坦有机胺盐，其中
所述的阿齐沙坦有机胺盐以复合物形式存在。
3.根据权利要求2所述的式(I)所示的阿齐沙坦有机胺盐，其中
所述的阿齐沙坦有机胺盐具有式(II)所示的结构：
4.一种制备根据权利要求1～3中任一项所述的阿齐沙坦有机胺
盐的方法，该方法包括在醇类有机溶剂中加入有机胺溶液，分批加入
阿齐沙坦酸，加热、冷却，将所得固体加入有机溶剂A中加热回流，
过滤得产品。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机胺选
自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌嗪、
二苄基乙二胺、葡甲胺、氨基丁三醇、四甲基季铵、四乙基季铵或胆
碱。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述醇类有机
溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，优选乙醇。
7...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕爱锋，潘必高，杨宝海，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32