咪唑类化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种咪唑类化合物，具体公开了式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体。

【技术实现步骤摘要】
相关申请的交叉引用本申请要求2015年4月24日递交的申请号为201510200711.8的中国专利申请的权益，在此将其全部内容引入作为参考。
本专利技术涉及一种咪唑类化合物，具体涉及式(I)示化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体。专利技术背景缺血性脑血管疾病(ischemic stroke)是由于某动脉供血区的血流因栓塞或出血而暂时或永久地减少所致，其病理过程涉及复杂的时间和空间级联反应，其发生机制与Ca2+超载、自由基损伤等多种因素有关。奥扎格雷钠(Ozagrel Sodium)具有特异性的抑制血栓素A合成酶的作用，其药理作用主要有：抗血小板聚集、扩张血管。此外，奥扎格雷还具有抑制脂质过氧化作用，能减少自由基的生成，并可直接清除自由基，提高脑组织对缺氧条件的耐受力。在临床上广泛应用于缺血性脑血管病，包括急性脑梗死的治疗并取得较好的疗效。奥扎格雷是一种新型抗血小板聚集药，是日本小野药品工业株式会社于1989年以商品名Cataclot投放市场的首个特异性血栓素合成酶A2(TXA2)抑制剂，能阻碍前列腺素H2(PGH2)生成血栓烷A2(TXA2)，促使血小板所衍生的PGH2转向内皮细胞。内皮细胞用以合成PGI2，从而改善TXA2与前列腺素PGI2的平衡异常，达到治疗缺血性脑血管病之功效。奥扎格雷的结构式如下：
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，n为0-3的整数，优选为0或1；L选自任选R取代的5～6元环烃基或杂环烃基或-(CH2)1-6-；环A选自任选R取代的5～6元不饱和环烃基或杂环基；R1、R2、R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH，或选自任选被R01取代的：C(＝O)NH2、S(＝O)NH2、S(＝O)2NH2、C1-6烷基或杂烷基、C3-6环烷基或杂环烷基；“杂”表示杂原子或杂原子团，选自-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-S(＝O)2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(R)C(＝O)N(R)-；R01、杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自0、1、2或3；和R01选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C1-3烷基、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、COOH、C(＝O)NH2、S(＝O)NH2、S(＝O)2NH2、三氟甲基、氨甲基、羟甲基、甲氧基、甲酰基、甲氧羰基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基。本专利技术的一个方案中，上述R1、R2、R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、C1-3烷基、C1-3烷氧基、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、COOH、C(＝O)NH2、S(＝O)NH2、S(＝O)2NH2、三氟甲基、氨甲基、羟甲基、甲酰基、甲氧羰基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基、环丙基。本专利技术的一个方案中，上述R1、R2、R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CH3、C2H5-、CH3O-或本专利技术的一个方案中，上述L选自任选被R取代的：5～6元芳基或杂芳基、 5～6元脂肪环基、-(CH2)1-6-。本专利技术的一个方案中，上述L选自或任选被R取代的-(CH2)1-6-，其中，T21-24中的0或1个选自N，其余选自C(R)；D21-24中的0～3个选自-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-S(＝O)2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(R)C(＝O)N(R)-，其余选自C(R)(R)；T25选自N或者C(R)；D25-27中的0～3个选自-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-S(＝O)2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(R)C(＝O)N(R)-，其余选自C(R)(R)。本专利技术的一个方案中，上述L选自本专利技术的一个方案中，上述A选自5～6元芳基或杂芳基。本专利技术的一个方案中，上述A选自T31-34分别独立地选自N或C(R)，D31选自-C(R)(R)-、-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-S(＝O)2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(R)C(＝O)N(R)-。本专利技术的一个方案中，上述A选自本专利技术的一个方案中，上述结构单元选自其互变异构体选自本专利技术的一个方案中，上述结构单元选自其互变异构体选自本专利技术的一个方案中，上述化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其选自：本专利技术的一个方案中，上述化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其选自：定义和说明：C1-6选自于由C1，C2，C3，C4，C5和C6组成的基团，C3-6选自于由C3，C4，C5，和C6组成的基团，数字表示碳原子数。5～6元环烃基包括饱和或不饱和两种情况，也包括芳香族或脂肪族两种情况；5～6元不饱和环烃基或杂环基包括芳基、杂芳基和脂肪族三种情况。C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C3-6杂环烷基，C1-6烷基被C3-6环烷基或C3-6杂环烷基取代，和C1-6杂烷基被C3-6环烷基或C3-6杂环烷基取代，包括但不限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基，-CH2C(CH3)(CH3)(OH)，环丙基，环丁基，丙基亚甲基，环丙基酰基，苄氧基，环丙基烯基，三氟甲基，氨基甲基，羟甲基，甲氧基，甲基酰基，甲氧酰基，甲基磺酰基，甲基亚磺酰基，乙氧基，乙酰基，乙基磺酰基，乙氧酰基，二甲基氨基，二乙基氨基，二甲基氨基，和二乙基氨基；N(CH3)2，NH(CH3)，-CH2CF3，-CH2CH2CF3，-CH2CH2F，-CH2CH2S(＝O)2CH3，-CH2CH2CN，-CH2CH(OH)(CH3)2，-CH2CH(F)(CH3)2，-CH2CH2F，-CH2CF3，-CH2CH2CF3，-CH2CH2NH2，-CH2CH2OH，-CH2CH2OCH3，-CH2CH2CH2OCH3，-CH2CH2N(CH3)2，-S(＝O)2CH3，-CH2CH2S(＝O)2CH3，这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。术语“药学上可接受的盐”是指本专利技术化合物的盐，由本专利技术发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本专利技术的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本专利技术的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，n为0‑3的整数，优选为0或1；L选自任选R取代的5～6元环烃基或杂环烃基或‑(CH2)1‑6‑；环A选自任选R取代的5～6元不饱和环烃基或杂环基；R1、R2、R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH，或选自任选被R01取代的：C(＝O)NH2、S(＝O)NH2、S(＝O)2NH2、C1‑6烷基或杂烷基、C3‑6环烷基或杂环烷基；“杂”表示杂原子或杂原子团，选自‑C(＝O)N(R)‑、‑N(R)‑、‑C(＝NR)‑、‑S(＝O)2N(R)‑、‑S(＝O)N(R)‑、‑O‑、‑S‑、‑C(＝O)O‑、‑C(＝O)‑、‑C(＝S)‑、‑S(＝O)‑、‑S(＝O)2‑或‑N(R)C(＝O)N(R)‑；R01、杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自0、1、2或3；和R01选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C1‑3烷基、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、COOH、C(＝O)NH2、S(＝O)NH2、S(＝O)2NH2、三氟甲基、氨甲基、羟甲基、甲氧基、甲酰基、甲氧羰基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基。...

【技术特征摘要】
2015.04.24 CN 20151020071181.式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中，n为0-3的整数，优选为0或1；L选自任选R取代的5～6元环烃基或杂环烃基或-(CH2)1-6-；环A选自任选R取代的5～6元不饱和环烃基或杂环基；R1、R2、R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH，或选自任选被R01取代的：C(＝O)NH2、S(＝O)NH2、S(＝O)2NH2、C1-6烷基或杂烷基、C3-6环烷基或杂环烷基；“杂”表示杂原子或杂原子团，选自-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-S(＝O)2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(R)C(＝O)N(R)-；R01、杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自0、1、2或3；和R01选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C1-3烷基、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、COOH、C(＝O)NH2、S(＝O)NH2、S(＝O)2NH2、三氟甲基、氨甲基、羟甲基、甲氧基、甲酰基、甲氧羰基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基。2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中R1、R2、R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、C1-3烷基、C1-3烷氧基、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、COOH、C(＝O)NH2、S(＝O)NH2、S(＝O)2NH2、三氟甲基、氨甲基、羟甲基、甲酰基、甲氧羰基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基、环丙基；优选地，R1、R2、R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CH3、C2H5-、CH3O-或3.根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中L选自任选被R取代的：5～6元芳基或杂芳基、5～6元脂肪环基、-(CH2...

【专利技术属性】
技术研发人员：龙超峰，陈曙辉，陈小新，罗云富，刘卓伟，潘剑峰，
申请(专利权)人：广东众生药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44