【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学合成
,具体涉及一种艾乐替尼的合成方法。
技术介绍
新型间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂艾乐替尼(Alectinib)的化学名为9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-11-氧代-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈,其化学结构式为:艾乐替尼是罗氏制药公司的分公司ChugaiPharmaceutical专利技术的创新药物,已经获得了美国FDA突破性治疗药物资格认定,加速审批作为口服抗肺癌新药,用于治疗ALK基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌(NSCLC),或对克里唑替尼耐受的患者的治疗。专利US20130143877和WO2012023597A1公开的一种制备艾乐替尼的合成路线:以7-甲氧基-3,4-二氢-2-萘酮为起始原料,通过双甲基化和溴化反应,然后与苯肼的Fischer吲哚合成法进行环合反应,接着经过氧化引入11-羰基,再通过甲氧基水解得到的羟基进行三氟甲磺酸酯化,与4-(4-哌啶基)吗啉缩合,最后9-溴基被乙炔基取代,再经还原反应得到艾乐替尼,工艺路线如下所示:由于整个合成路线步骤较长,操作繁琐,成本较高,不利于放大生产和产业化推广。专利US20120083488公开的艾乐替尼的合成路线,以丙二酸单叔丁酯和3-碘-4乙基叔丁基苯为起始原料,经过缩合、环合、与4-(4-哌啶基)吗啉的缩合,最后环合,得到艾乐替尼,工艺路线如下所示:专利CN1 ...
【技术保护点】
一种艾乐替尼的合成方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:(1)制备6‑乙基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮:将6‑溴‑3,4‑二氢‑2‑萘酮在用于硼酸化反应的溶剂中,先与正丁基锂反应,接着与有机硼试剂进行硼酸化反应,得到3,4‑二氢‑2‑萘酮‑6‑硼酸,再将3,4‑二氢‑2‑萘酮‑6‑硼酸和溴乙烷在金属催化剂、无机盐、用于催化偶联反应的溶剂、水构成的体系中进行催化偶联反应,得到6‑乙基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮;(2)制备1,1‑二甲基‑6‑乙基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮:将6‑乙基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮与碘甲烷在碱试剂、溶剂构成的体系中进行双甲基化反应,得到1,1‑二甲基‑6‑乙基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮;(3)制备1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑溴‑3,4‑二氢‑2‑萘酮:将1,1‑二甲基‑6‑乙基‑3,4‑二氢‑2‑萘酮与溴化试剂在溶剂中进行溴化反应,得到1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑溴‑3,4‑二氢‑2‑萘酮;(4)制备1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]‑3,4‑二氢‑2‑萘酮:将1,1‑二甲基‑6‑乙基‑7‑溴‑3,4‑二氢‑2‑萘酮与4‑(4‑哌啶基) ...
【技术特征摘要】
1.一种艾乐替尼的合成方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:
(1)制备6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮:将6-溴-3,4-二氢-2-萘酮在用于硼酸化反应的溶剂
中,先与正丁基锂反应,接着与有机硼试剂进行硼酸化反应,得到3,4-二氢-2-萘酮-6-硼酸,
再将3,4-二氢-2-萘酮-6-硼酸和溴乙烷在金属催化剂、无机盐、用于催化偶联反应的溶剂、
水构成的体系中进行催化偶联反应,得到6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮;
(2)制备1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮:将6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮与碘甲烷在
碱试剂、溶剂构成的体系中进行双甲基化反应,得到1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-萘酮;
(3)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮:将1,1-二甲基-6-乙基-3,4-二氢-2-
萘酮与溴化试剂在溶剂中进行溴化反应,得到1,1-二甲基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮;
(4)制备1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮:将1,1-二甲
基-6-乙基-7-溴-3,4-二氢-2-萘酮与4-(4-哌啶基)吗啉在缚酸剂碱和溶剂构成的体系中进行取
代反应,得到1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮。
(5)制备9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-
甲腈:将1,1-二甲基-6-乙基-7-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-3,4-二氢-2-萘酮与3-氰基苯肼在酸
催化剂的作用下进行环化反应,得到9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二
氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈;
(6)制备艾乐替尼:9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]-6,11-二氢-5H-苯并
[b]咔唑-3-甲腈与二氯二氰基苯醌在溶剂和水构成的体系中进行氧化反应,得到艾乐替尼。
2.根据权利要求1所述的一种艾乐替尼的合成方法,其特征在于,步骤(1)所述的用于
硼酸化反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、
1,2-二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环;所述的有机硼试剂为联硼酸频那醇酯、
硼酸三甲酯、硼酸三乙酯或硼酸三异丙酯;所述的金属催化剂为四(三苯基磷)钯、[1,1'-双(二
苯基膦基)二茂铁]二氯化钯或二(三苯基膦)二氯化钯;所述的无机盐为碳酸钾、碳酸钠、磷
酸钾、氯化锂、溴化钠、溴化钾、醋酸钾、碘化钾或氯化钾;所述的用于催化偶联反应的
溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙
烷、氯仿、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环;其中,6-溴-3,4-二氢-2-萘酮、正丁基锂、有机
硼试剂、用于硼酸化反应的溶剂、溴乙烷、金属催化剂、无机盐、用于催化偶联反应的溶
剂、水之间的摩尔比为1.0∶(...
【专利技术属性】
技术研发人员:刘叶,熊远强,
申请(专利权)人:湖南欧亚生物有限公司,
类型:发明
国别省市:湖南;43
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