【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域,具体涉及制备沃替西汀的新工艺。
技术介绍
沃替西汀化学名为1-[2-(2,4-二甲基苯基)巯基]苯基]-哌嗪,是5-羟色胺转运蛋白抑制剂,并对其受体进行活性调节,由灵北和武田联合开发,2013年9月获美国FDA批准上市,商品名Brintellix,临床用于治疗重度抑郁症和广泛焦虑症。目前原研公司公开了该化合物的制备方法(WO2007144005,CN101472906),该化合物有三种合成方法,反应路线如下:方法1:该反应过程有三步,其中两步反应均用到钯源,成本相对较高,不适于工业化生产。方法2:反应过程为一锅法,反应过程比较简单,但是反应过程无法有效控制,可能发生很多副反应,产品质量较难控制方法3:该反应为两步,虽然反应过程比较简单、操作也相对容易,但是反应过程用到钯贵金属催化剂,不适合工业化生产,且该专利已授权进入,需考虑专利规避问题。
技术实现思路
为了解决现有制备方法所存在的问题,本专利技术公开了制备沃替西汀的新工艺,该方法避免了使用贵金属催化剂,原料价廉易得,反应条件温和,利于工业化生产。具体内容如下:将邻溴苯硫酚与N-甲基哌嗪加入到甲苯溶剂中,加入碳酸钾,加热至100~120℃回流,反映过夜,邻溴苯硫酚和N-甲基哌嗪发生卤代反应,待反应结束后,停止加热,冷却至室温。后处理得中间体1。其中反应温度优选120℃。将中间体1与2,4-二甲基碘苯 ...
【技术保护点】
一种制备沃替西汀的新工艺,其工艺路线如下:(1)将邻溴苯硫酚和N‑甲基哌嗪溶于甲苯溶剂中,加入碳酸钾,加热反应过夜,待反应结束后,停止加热,冷却至室温,后处理得中间体1;(2)将中间体1与2,4‑二甲基碘苯加入到甲苯溶剂中,氮气保护下,加入Pddba2和rac‑BINAP,加入NaOBut,加热回流,反应过夜,待反应结束后,后处理得中间体2;(3)将中间体2溶于非质子溶剂中,加入一定量的氯甲酸苯酯,室温搅拌4‑18h,待反应结束后,冷却至室温,加入水分出有机相,水相用甲苯萃取三次,合并有机相得到油状物,减压蒸馏得到中间体3;(4)将中间体3溶于非质子溶剂中,加入碳酸钾,搅拌加热,反应1‑24h,待反应结束后,冷却至室温,后处理得到沃替西汀。
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
1.一种制备沃替西汀的新工艺,其工艺路线如下:
(1)将邻溴苯硫酚和N-甲基哌嗪溶于甲苯溶剂中,加入碳酸钾,加热反应过夜,待反应
结束后,停止加热,冷却至室温,后处理得中间体1;
(2)将中间体1与2,4-二甲基碘苯加入到甲苯溶剂中,氮气保护下,加入Pddba2和rac-
BINAP,加入NaOBut,加热回流,反应过夜,待反应结束后,后处理得中间体2;
(3)将中间体2溶于非质子溶剂中,加入一定量的氯甲酸苯酯,室温搅拌4-18h,待反应
结束后,冷却至室温,加入水分出有机相,水相用甲苯萃取三次,合并有机相得到油状物,减
压蒸馏得到中间体3;
(4)将中间体3溶于非质子溶剂中,加入碳酸钾,搅拌加热,反应1-24h,待反应结束后,
冷却至室温,后处理得到沃替西汀。
2.如权利要求1所述方法,步骤(1)其特征在于:将邻溴苯硫酚与N-甲基哌嗪加入到甲
技术研发人员:闫起强,赵国磊,
申请(专利权)人:北京万全德众医药生物技术有限公司,
类型:发明
国别省市:北京;11
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