本发明专利技术涉及包含作为活性成分的奥曲肽或其可药用盐以及两种不同的线形聚丙交酯-共-乙交酯聚合物(PLGA)的缓释制剂。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】有恒定高暴露水平的奥曲肽贮库制剂 本申请是中国专利申请200980150314. 7的分案申请，原申请的申请日是2009年 12月14日，名称是"有恒定高暴露水平的奥曲肽贮库制剂"。 本专利技术涉及包含作为活性成分的奥曲肽或其可药用盐及某些线形聚丙交 酯-共-乙交酯聚合物（PLGA)的缓释制剂。 本专利技术的这些药物组合物意欲用于特别是肢端肥大患者的长期维持治疗以及与 恶性类癌瘤和作用于血管的肠肽瘤（血管活性肠肽瘤）有关的严重腹泻和潮红的治疗。 肽类药物通常全身性施用，例如经胃肠道外施用。但是，胃肠道外施用可能是疼痛 的并可引起不适，尤其对于反复每日施用而言如此。为了将给患者注射的次数减到最小，药 物应当作为贮库制剂施用更有利。使用可注射贮库制剂的共同缺点是在整个释放过程中血 浆水平的波动，例如峰水平高以及血浆水平接近于零。 本专利技术现提供了固体提供高暴露水平的改善的贮库制剂。另外，本专利技术的贮库制 剂迅速地达到暴露水平，即，具有短的迟滞相甚至没有迟滞相。本专利技术的贮库制剂包含作为 活性成分（原料药）的奥曲肽或其可药用盐。奥曲肽是具有下式的促生长素抑制素类似 物： 活性成分可以是奥曲肽的可药用盐形式，例如与如无机酸、聚合酸（polymeric acid)或有机酸形成的酸加成盐，例如与盐酸、乙酸、乳酸、枸橼酸、富马酸、丙二酸、马来酸、 酒石酸、门冬氨酸、苯甲酸、琥珀酸或扑酸（双羟萘酸）形成的酸加成盐。酸加成盐可以作 为单价或二价盐而存在，这例如取决于加入的是1个还是2个酸当量。优选奥曲肽的扑酸 单盐。 为了有效地控制肢端肥大患者的hGH和IGF-1水平，要求至少1. 5ng/ml、l. 8ng/ml 或2ng/ml的恒定高水平的奥曲肽血浆水平以控制疾病（治疗靶血浆浓度）。已证实，建立 一种能在延长的时间实现这样高的血浆水平的PLGA贮库制剂是非常有挑战性的。迄今为 止，所描述的奥曲肽贮库制剂还没有能够在50天以上的延长的时间里在12mg/kg体重剂量 的家兔（雄性新西兰白兔（Hsdlf，新西兰），到达时（Harlan荷兰）~3kg±20% )中符合 靶血浆水平。已描述了包含作为活性成分的奥曲肽或其可药用盐和聚丙交酯-共-乙交酯 聚合物（PLGA)的缓释制剂，例如，在GB2265311或W02007/071395中。但是，现有技术制剂 显示出如图1中所述的批1-2的长阶段的低水平（"迟滞相"），和/或如图1中所述的批 1-2和1-3的扩散控释和溶蚀控释之间的"谷"。 现已出人意料地发现根据本专利技术，包含两种不同的具有丙交酯：乙交酯共聚单体 (L : G)比例75 : 25和不同粘度的线形PLGA聚合物制剂提供了有利的释放曲线，特别是 在迟滞相或谷方面。已发现本专利技术的制剂能够在例如至少50天的延长的时间段里提供至 少1. 5ng/ml、l. 8ng/ml或2ng/ml的持续高的奥曲肽血衆水平。因此，在持续时间里有利的 释放曲线对缓释制剂特别适宜，其与目前上市的每28天施用一次的奥曲肽缓释制剂（也称 作Sandostatin⑩:LAR? )相比，可应用更长时间。 -方面，本专利技术提供了包含L : G比例均为75 : 25但具有不同的固有粘度的两 种不同PLGA聚合物混合的奥曲肽贮库制剂。不同的聚合物优选具有不同的端基，例如酯基 和羧基端基。所述制剂在家兔中肌内（i.m.)注射后在至少50天、优选至少2个月显示出 恒定的高暴露。此外，本专利技术的贮库制剂至达到治疗靶水平时显示出短的迟滞相。对于单 次注射，本专利技术制剂的在初始释放和达到治疗靶血浆浓度之间的典型迟滞相短于12天，例 如在4至12天或6至10天。 药物的粒度分布影响药物从贮库形式中的释放性质。用于制备贮库制剂的药物是 结晶或无定形粉末形式。优选粒度为约0. 1微米至约15微米（99% > 0. 1微米，99% < 15 微米）、优选1至小于约10微米（90% > 1微米，90% < 10微米）的无定形粉末。药物优 选经过微粉化过程以呈现所需的粒度分布。 本专利技术还提供了包含作为活性成分的奥曲肽或其可药用盐的缓释药物组合物 (贮库制剂），所述的奥曲肽或其可药用盐被加入在例如微粒、植入物或半固体制剂形式的 聚（丙交酯-共-乙交酯）（PLGA)的基质中。 根据本专利技术的药物组合物允许需要的患者（优选人）在至少45天、至少50天、 至少60天、至少75天、至少90天的时间段持续释放活性成分。本专利技术的药物组合物允许 在60至120天持续释放活性成分。在活性成分释放期间，奥曲肽的血浆水平在治疗范围 内。可以理解，奥曲肽的准确剂量将取决于多种因素，包括所治疗的病症、所治疗病症的严 重性、受治疗者的体重和治疗的持续时间。本专利技术有利的释放特性允许本专利技术的药物组合 物与现有技术制剂相比有更长的施用间隔。迄今为止，尚没有比每28天一次更长的给药间 隔的奥曲肽贮库制剂被批准用于治疗。本专利技术的贮库制剂目前由于其有利的释放特性，适 于每2个月（例如每8周或每60天）、最长每4个月（例如每16周或每120天）施用一 次。在一个优选的实施方案中，本专利技术的贮库制剂每3个月（例如每12周或每90天）施 用一次。 出人意料的是，通过在本专利技术的药物组合物中使用2种不同的线形PLGA可以显著 减少血浆水平的波动。 药物被掺入到包含两种不同的线形聚丙交酯-共-乙交酯聚合物（PLGA)的可生 物降解的聚合物基质中。PLGA具有的丙交酯：乙交酯单体的比例为75 : 25。 本专利技术的PLGA具有的分子量（Mw)范围为1，000至500, OOODa，优选5, 000至 100,000Da。聚合物的结构是线形的。 本专利技术的PLGA在氯仿中的固有粘度（IV)在0.9dl/g以下，优选在0.8dl/g以下， 优选在〇. 6dl/g以下，更优选在0. 1-0. 5dl/g。可以通过测定流出时间（flow time)的常规 方法、如例如在"欧洲药典"（1997,第17-18页（毛细管法））中描述的那样来测定固有粘 度。除非另有说明，这些粘度已经于25°C在氯仿中在0. 1%的浓度下测定。 本专利技术的PLGA的端基可以但不限于是羟基、羧基、酯基等。 贮库制剂的药物含量（载药量）的范围为1%至30%，优选10%至25%，更优选 15%至20%。载药量被定义为作为游离碱的药物与PLGA制剂总质量的重量比。 适宜的聚合物是众所周知的，但不限于可以作为如下商品自商业途径得到的那 些勃林殷格翰国际公司（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co. KG)，殷格翰，德国；LACT.EL·?,美国/都爱特（DURECT)公司，Pelham，AL，美国； MEDISORB?，Lakeshore，Inc.，剑桥，MA，美国；PURASORB?，'普拉克生物化学 公司（PURAC biochem BV)，Gorinchem，荷兰。本专利技术特别优选的聚合物是Resomer? RG 752H 和 Res:〇me*#RG 753S。 本专利技术的药物组合物可以在无菌条件或非无菌条件下制备并最终通过γ照射进 行灭菌。优选最后通过γ照射进行灭菌，从而产生具有尽可能高的无菌保证的产品。 本发本文档来自技高网...
【技术保护点】
包含两种不同的线形聚丙交酯‑共‑乙交酯聚合物(PLGA)以及作为活性成分的奥曲肽或其可药用盐的缓释药物组合物，以12mg/kg的剂量给予所述组合物，活性成分在家兔中的血浆浓度在至少50天恒定地高于1.5ng/ml。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·阿尔海姆，H·彼得森，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
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