一种醋酸奥曲肽注射液制造技术

本发明专利技术公开了一种醋酸奥曲肽注射液，含有醋酸奥曲肽、甘露醇、吐温－８０和柠檬酸，其中醋酸奥曲肽、甘露醇、吐温－８０和柠檬酸的用量按重量比为１．２∶８～１２∶０．００１～０．００１５∶０．１～０．５。本发明专利技术公开的醋酸奥曲肽注射液具有稳定性好的优点，可以在常温下放置６个月，不需避光。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，更具体地，本专利技术公开了一种注射液及其制备方法。
技术介绍
奥曲肽是人工合成的天然生长抑素的八肽衍生物，其化学名为D-苯丙氨酰-L-半胱氨酰-L-苯丙氨酰-D-色氨酰-L-赖氨酰-L-苏氨酰-L-半胱氨酰-L-苏氨醇环2→7)二硫化物，其药理作用与生长抑素相似但作用持续时间更长。它抑制生长激素(GH)和胃肠胰(GEP)内分泌系统肽的病理性分泌增加。 在动物体内，奥曲肽在抑制生长激素、胰高血糖素和胰岛素释放方面比生长抑素更强，而且对生长激素和胰高血糖素选择性更高。 奥曲肽对健康受试者表现出如下的抑制作用抑制精氨酸、运动或胰岛素诱发的低血糖症引起的生长激素的释放；抑制餐后胰岛素、胰高血糖素、胃泌素和GEP系统其它肽类的释放以及精氨酸引起的胰岛素和胰高血糖素的释放；抑制由促甲状腺素释放激素(TRH)引起的促甲状腺素(TSH)的释放。与生长抑素相比，奥曲肽对生长激素分泌的抑制比对胰岛素分泌的抑制更强，而且不引起激素的反弹性高分泌(例如肢端肥大症中的生长激素)。对肢端肥大症患者，奥曲肽可以降低血浆生长激素和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的浓度。几乎90％的病人其血浆水平下降50％或更多，且半数病例生长激素降至5ng/ml以下。多数病人的临床症状有明显减轻，如头痛，皮肤增厚，软组织水肿，多汗，关节疼痛和感觉异常等。此外，奥曲肽可使垂体大腺瘤病人的瘤体缩小。对GEP内分泌系统功能性肿瘤患者，奥曲肽通过其广泛的活性使多种临床症状得到改善。对曾接受过手术、肝动脉栓塞、化疗(链脲霉素或5-氟尿嘧啶等)后仍有与肿瘤相关的严重症状者，奥曲肽可起到良好的改善作用。 目前临床使用的奥曲肽商品名为善宁，为奥曲肽的醋酸盐注射液，并在其中加入了乳酸、甘露醇作为赋形剂，苯酚作为抑菌剂，由于中国药典规定静脉用注射液不能加入抑菌剂，所以善宁的生产厂家诺华公司又对配方进行了改进，利用乳酸、甘露醇为辅料得到了奥曲肽醋酸盐注射液，虽然此注射液的稳定性较好(避光2～8C可以保存5年)，但常温下只能保存两周，很不稳定，不利于储存和运输。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利的专利技术人进行了大量实验，改进了醋酸奥曲肽的配方，利用甘露醇和吐温-80作为稳定剂，利用柠檬酸作为PH调节剂，并对上述辅料的用量进行了优化，完成了本专利技术。 具体地，本专利技术公开了一种醋酸奥曲肽注射液，含有醋酸奥曲肽、甘露醇、吐温-80和柠檬酸。 更具体地，本专利技术公开的上述醋酸奥曲肽注射液，其中醋酸奥曲肽、甘露醇、吐温-80和柠檬酸的用量按重量比为1.2∶8～12∶0.001～0.0015∶0.1～0.5。 优选地，本专利技术公开的上述醋酸奥曲肽注射液，其中醋酸奥曲肽、甘露醇、吐温-80和柠檬酸的用量按重量比为1.2∶10∶0.0012∶0.3。 本专利技术的专利技术人在实验过程中发现，利用甘露醇和吐温-80作为醋酸奥曲肽注射液的稳定剂可以达到令人惊奇的效果，通过稳定性实验和光照实验，发现得到的醋酸奥曲肽注射液可以在常温下放置6个月且不需避光保存，达到了本专利技术的目的。 具体实施例方式 以下实施例、实验例仅仅对本专利技术进行进一步说明，不应理解为对本专利技术的限制。 实施例1 醋酸奥曲肽注射液的制备 处方(以1000支计) 醋酸奥曲肽1.2克 甘露醇8克 吐温-800.001克 柠檬酸0.1克 注射用水加至1000毫升 制备过程加入8克甘露醇溶于100毫升注射用水中，后加入吐温-800.001克，溶解后加入醋酸奥曲肽1.2克，测PH，加入柠檬酸0.1克调PH至4.0～4.5之间，后加入注射用水至1000毫升。 药液配制后，经过0.22微米除菌薄膜进行无菌过滤，然后按制剂1毫升/支进行灌装，灌装后压塞，扎盖，灯检后进行包装。 实施例2 处方(以1000支计) 醋酸奥曲肽1.2克 甘露醇12克 吐温-800.0015克 柠檬酸0.5克 注射用水加至1000毫升 制备过程同实施例1 实施例3 处方(以1000支计) 醋酸奥曲肽1.2克 甘露醇10克 吐温-800.0012克 柠檬酸0.3克 注射用水加至1000毫升 制备过程同实施例1 实验例 检查方法与条件 色谱条件与系统提适应性试验 用于十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-1mol/L四甲基氢氧化铵溶液-水(100∶20∶880)并用磷酸调节PH值至4.5的溶液作为流动相A；以乙腈-1mol/L四甲基氢氧化铵溶液-水(600∶20∶380)并用磷酸调节PH值至4.5的溶液作为流动相B；采用梯度洗脱，流动相B的比例在12分钟内由29％～49％，并维持4分钟，检测波长为210mm。理论板数按奥曲肽峰计算应不低于5000，奥曲肽主峰保留时间应在4.5～7.5分钟之间，奥曲肽降解峰的保留时间应在5.5～8.5分钟之间，奥曲肽降解峰和奥曲肽峰的分离度应符合要求。 奥曲肽降解物的制备 取奥曲肽对照品适量，加水制成每1ml中约含0.1mg的溶液，置水浴中加热4小时，取该溶液20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，色谱图中相对于主峰保留时间约为1.1的杂质峰即为该降解产物。 有关物质 取供试品溶液；精密量取奥曲肽(市售标准品)1ml至100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。量取上述两种溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰(辅料及溶剂峰除外)，量取各杂质峰的面积，它们的总和不得大于对照溶液主成分峰面积的3倍(3％)，其中降解产物奥曲肽峰的面积不得大于对照溶液主要成分峰面积的2倍(2％)。 实验例1影响因素的试验 按实施例1～3各制备三批样品，每批抽样，并以市售善宁作为对照品进行实验。 对本品受光照、高温、高湿度的影响进行考察，观测本品的外观性状、分(降)解产物、吸湿重量、及奥曲肽含量的变化。 醋酸奥曲肽注射液分(降)解产物及含量的HPLC分析采用上述检查方法与条件中公开的HPLC方法进行。 1.光照试验 取供试品，在4500lx光照度下放置，并于5、10天取样，测定各项指标，与0天的数据进行比较。试验结果表明实施例1～3产品经4500lx光照10天，分降解杂质很少，小于1％，可以不用避光保存，而对照品善宁分降解杂质显著增加(大于15％)，奥曲肽含量显著减小，故为保证质量，应避光保存。 2、高温试验 取供试品，分别在8℃、25℃、40℃和60℃条件下放置，并于5、10天取样考察，与0天的数据进行比较。试验结果表明实施例1～3产品在60℃放置10天，分降解杂质很少，小于1％，奥曲肽含量基本没有减少；分别在8℃、25℃和40℃放置10天，各项指标均没有明显改变，故可以在室温下保存。而对照品善宁分降解杂质显著增加(大于15％)，奥曲肽含量显著减小，为保证品质，应凉处贮藏。 3、高湿度试验 取供试品，分别在室温相对湿度为75％和92.5％的条件下放置10天，并于5、10天取样考察，与0天数据比较，结果表明，所有样品在室温相对湿度为75％和92.5％条件下放置10天，各项指标均没有改变。 实验例2 按实施例1～3各制备三批样品，每批抽样，并以市售善宁作本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种醋酸奥曲肽注射液，含有醋酸奥曲肽、甘露醇、吐温－８０和柠檬酸。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李红力，
申请(专利权)人：李红力，
类型：发明
国别省市：13[中国|河北]