本文提供用于治疗神经病症和其他病症的方法和化合物。包括向有需要的受试者施用有效量的对于TrkB受体分子具有结合和/或调节特异性的化合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 相关申请的交叉引用 本申请要求 2013 年 3 月 15 日提交且题为"NON-PEPTIDE BDNF NEUR0TR0PHIN MHffiTICS"的美国临时申请号61/800, 022的优先权的权益，所述申请的内容出于所有目的 特此以引用的方式整体并入。
本文公开的主题通常涉及治疗受试者的病症，包括但不限于神经病症。更具体地 说，当前公开的主题的方法涉及向受试者施用有效量的对于TrkB受体分子具有结合和/或 调节特异性的化合物以治疗所述受试者的病症。 背景 神经营养蛋白是在某些细胞（包括神经元）的发育、功能和/或存活中起作用的 多肽。神经元的死亡或功能障碍已直接牵连在多种神经病症中。已表明神经营养蛋白定位 中的改变、神经营养蛋白的表达水平和/或结合神经营养蛋白的受体的表达水平与神经元 变性或功能障碍相关。这种变性或功能障碍可发生在神经病症阿尔茨海默氏病、帕金森氏 病、亨廷顿氏病、Rett综合征以及肌萎缩性侧索硬化（ALS)等。神经营养蛋白还介导与非 神经病症（包括例如抑郁症、肥胖症以及周围组织的局部缺血性病状）相关的基本机制。 已经鉴别了多种神经营养蛋白，包括神经营养因子（NGF)、神经营养蛋 白-3(NT-3)、神经营养蛋白-4/5(NT-4/5)、神经营养蛋白6(NT-6)以及脑源性神经营养因 子（BDNF)。神经营养蛋白以被称为促神经营养蛋白的前体形式和成熟形式两者发现。成熟 形式是以生理状态作为稳定、非共价的大约25kDa同二聚体存在的长度约120个氨基酸的 蛋白质。每个神经营养蛋白单体包括在神经营养蛋白家族中表现相对高的氨基酸保守程度 的三个溶剂暴露的β -发夹环（被称为环1、2和4)。 成熟的神经营养蛋白优先结合受体Trk和p75NTR，而促神经营养蛋白（其包含在 成熟形式中以蛋白水解形式除去的N-末端结构域）主要与p75NTR受体相互作用且通过其 N-末端结构域与分选受体分拣蛋白（sortilin)相互作用（Fahnestock，M.，Michalski， Β·，Xu，Β·，Coughlin M.D. (2001)M〇1 Cell Neuroscil8,210-220 ;Harrington，A. W.等 (2004)Proc Natl Acad Sci USA 101，6226-6230;Nykjaer，A.等，（2004)Nature 427， 843-848)。p75NTR受体与Trks相互作用并且调节Trk信号传导，而且独立地偶联至几种 信号传导系统，包括促存活信号IRAK/TRAF6/NF. κ . B、PI3/AKT和促细胞凋亡信号NRAGE/ JNK (Mamidipudi，V.，Li，X.，Wooten，M.W· (2002) J Biol Chem 277, 28010-28018 ;Roux， P. P. , Bhakar. A. L. , Kennedy, T.E., Barker, P. A. (2001)J Biol Chem 276,23097-23104 ； 5&1〇111，厶.！1.，等（2000)恥1^〇11 27,279-288)〇 取决于可操作的配体、Trk或其他受体的共表达以及下游信号传导元件的表达， p75NTR促进细胞存活或死亡。proNGF通过p75 NTR诱导颈上神经节神经元和少突胶质细胞 的死亡，并且其共同结合p75NTR和分拣蛋白已经显示活化细胞死亡途径（Nykjaer，A.等， (2004) Nature427,843-848 ;Lee，R.，Kermani，P.，Teng，Κ. K.，Hempstead，B. L. (2001) Science 294,1945-1948 ;Beattie，ES.，等（2002) Neuron 36, 375-386)。 当出于治疗用途施用时，神经营养蛋白展示次最优药理学特性，包括不良稳定性 与低血清半衰期、可能的不良口服生物利用度以及受限的中枢神经系统穿透（Podulso， J. F. , Curran, G. L. (1996)Brain Res Mol Brain Res 36,280-286 ；Saltzman, ff. M., Mak，M.W.，Mahoney，M. J.，Duenas，E. T.，Cleland，J. L. (1999) Pharm Res 16, 232-240 ; Partridge，W.M. (2002)Adv Exp Med Bio 513,397-430)。因此，通过三重受体信号传导网 络的作用实现的神经营养蛋白的高度多效性作用增加不良作用的机会。 不幸地，技术和伦理考虑迄今妨碍基于神经营养蛋白的治疗剂的开发。例如，使用 重组DNA技术在技术上难以产生足够量的纯神经营养蛋白。另外，虽然有可能利用人胎儿 细胞产生神经营养蛋白，但由使用这类细胞（通常从流产胎儿获得）提出的伦理分歧几乎 完全阻止了此方法的利用。 前述研究已经描述了能够实现促进神经突外生长的BDNF作用的对应于BDNF蛋白 的不同结构域的合成肽的产生（0'1^&^和!1耶1168,2003;?;[11丨&1118等，2005疋161：(31161'和 Hughes，2006)。虽然未知这些合成BDNF肽是否实际上活化TrkB受体或它们是否通过非 TrkB机制实现其神经营养作用，但是这些肽太大（大约2000MW)而不能构成实际的药用化 合物。 因此，本领域中存在对于开发用于治疗病症的基于神经营养蛋白的小分子（例 如，< 500MW，成功药物的特征）非肽基或肽剂的未满足的需求。具体地说，存在鉴别模拟神 经营养蛋白的关键区域且具有活化TrkB受体的能力的小分子的需要。存在对于靶向任选 地与TrkA或TrkC受体组合的TrkB受体以避免或最小化与p75 NTR和分拣蛋白受体的潜在 有害相互作用的小分子的需要。 概述 此概述列出当前公开的主题的一些实施方案，并且在许多情况下列出这些实施方 案的变化和变更。此概述仅是多个和变化的实施方案的示例。给定实施方案的一个或多个 代表性特征的提及同样是示例性的。这种实施方案通常可存在或不存在所提及的特征，同 样，那些特征可适用于当前公开的主题的其他实施方案，无论是否在此概述中列出。为了避 免过度重复，此概述未列出或建议这类特征的所有可能的组合。 本文公开对于TrkB受体分子具有结合和/或调节特异性的化合物。 本文还公开治疗受试者的病症（包括神经和非神经病症）的方法，所述方法包括 向所述受试者施用有效量的本专利技术的小分子化合物。 在一些实施方案中，所述病症选自由以下组成的组：阿尔茨海默氏病、路易体痴呆 症、额颞痴呆、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化和其他运动神经元病症、Rett综合征、癫痫、 帕金森氏病和其他帕金森氏病症、脊髓损伤、中风、缺氧、局部缺血、脑损伤（包括创伤性脑 损伤）、糖尿病性神经病变、周围神经病变、神经病变的遗传形式（包括腓骨肌萎缩症及其 变型）、神经移植及其并发症、运动神经元疾病、多发性硬化症、HIV痴呆、周围神经损伤、听 力丧失、遗传性或获得性或创伤性听力丧失、抑郁症、肥胖症、代谢综合征、本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂化物；其中X1、X2和X3各自独立地是‑H或卤代；Ak1、Ak2和Ak3各自独立地是任选取代的C1‑C6烷基、任选取代的C2‑C6烯基或任选取代的C2‑C6炔基；L1、L2和L3各自独立地是‑O‑、‑S‑、‑NH‑、‑NRA‑、‑C(O)NH‑、‑C(S)NH‑、‑C(O)NRA‑、‑C(S)NRA‑、‑CRARBCRA′RB′‑或‑CRA＝CRA′‑；或可替代地，‑L1‑Ak1‑R1、‑L2‑Ak2‑R2和‑L3‑Ak3‑R3中的一者或两者是‑H；R1、R2和R3各自独立地是‑OH、‑NH2、‑ORA或‑NRARB；以及RA、RB、RA′和RB′各自独立地是‑H、卤代或C1‑C6烷基；其条件是所述化合物不具有下式：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：F·M·隆哥，
申请(专利权)人：特罗菲克斯制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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