重组人干扰素α2b凝胶及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种重组人干扰素α2b凝胶，其制备步骤为：a)将卡波姆置于注射用水中溶胀过夜；b)称取丙二醇、吐温80、EDTA二钠、甘油和羟苯乙酯混合，加入1～2倍重量的注射用水并置于70～80℃水浴条件下加热搅拌至羟苯乙酯完全溶解，将溶解液加入到溶胀好的卡波姆基质溶液中，混匀，加入三乙醇胺调节pH至5.0～7.5，湿热灭菌0.5～2h，得卡波姆基质待用；c)用pH缓冲液将药用明胶溶解，加压加温灭菌处理，冷却至25℃以下，然后加入重组人干扰素α2b溶解，搅拌均匀待用；d)将重组人干扰素α2b明胶溶液加入到卡波姆基质中，搅拌均匀后装于软管或妇科推注器内，即得成品。采用本发明专利技术公开的方法制得的重组人干扰素α2b凝胶不仅成本低，而且稳定性好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种重组人干扰素a 2b凝胶及其制备方法。
技术介绍
重组人干扰素a 2b凝胶是利用基因工程技术获得的重组人干扰素为原料，与能 稳定重组人干扰素a 2b活性的稳定剂、保湿剂、增稠剂所形成的一种水性凝胶制剂，其适 应症是用于宫颈糜烂、尖锐湿疣、带状疱疹、口唇疱疹及生殖器疱疹的治疗。重组人干扰素 a 2b凝胶的临床疗效主要与重组人干扰素a 2b的生物活性有关，但是重组人干扰素a 2b 作为一种蛋白质，因受各种因素的影响，其结构往往会被破坏而失去生物活性，因此在传统 的制剂生产过程中需要加入人血清白蛋白作为保护剂，保持其生物活性，然而人血白蛋白 的市场供应偏紧，来源困难，价格昂贵，大大地增加了药品成本，因此筛选合适的稳定剂替 换人血白蛋白就显得较为迫切和重要。 申请人在先申请了名称为"重组人干扰素a 2b栓剂及其制备方法（专利号为 CN101612144A) "和"重组人干扰素a 2b乳膏及其制备方法（专利号为CN102657851A) "的 两份专利技术专利，这两份专利公开的重组人干扰素a 2b栓剂、乳膏均采用了药用明胶作为稳 定剂来替代传统制备方法所用的人血白蛋白，基于这两份专利技术专利的技术方案，申请人想 到也直接采用药用明胶来替代人血白蛋白来进行重组人干扰素a 2b凝胶的制备，但是经 过大量的试验研究发现，虽然在先公开的两种剂型试剂与重组人干扰素a 2b凝胶的剂型 不同，但是实际采用药用明胶为稳定剂，再结合现有常规的凝胶基质原料进行重组人干扰 素a 2b凝胶的制备时发现除了药用明胶和重组人干扰素a 2b这两种原料外，凝胶基质等 原料的选取以及添加比例的选择都会对凝胶剂的稳定性、药效有很大的影响，比如中国期 刊《中国药物与临床》的2008年第8卷第9期中的《重组人干扰素a 2b卡波姆凝胶剂的制 备及质量控制》一文中记载了凝胶剂的处方组成为重组人干扰素a 2b、卡波姆、甘油、薄荷 脑、丙二醇、无水乙醇、氢氧化钠、羟苯乙酯、水适量，但是该文中公开的凝胶剂的制备方法 中并未给出上述各原料的具体添加比例或者范围，而申请人仅通过该文公开的处方以及制 备方法结合常规的卡波姆、甘油、丙二醇等原料的添加范围制备得到的凝胶剂难以成型。因 此，要想得到一种能够稳定性好、药效显著，可安全有效使用的重组人干扰素a 2b凝胶，这 还有待于技术人员的深入研究。
技术实现思路
本专利技术的首要目的是提供一种重组人干扰素a 2b凝胶，该凝胶是以无血清物质 作为保护剂，该无血清物质来源广泛、价格便宜、生产成本低且无毒无害。 为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种重组人干扰素a 2b凝胶，其处 方组成为： 余量为注射用水； 所述的辅料包括丙二醇，吐温80, EDTA二钠、羟苯乙酯和甘油。 本专利技术公开的处方中所用的重组人干扰素a 2b的生物学活性为LOXIO9~ 5. OX109IU，其代表的是每Img重组人干扰素a 2b蛋白质的生物学活性不低于1.0 XIO8国 际单位，上述一个制剂处方可制成一千支重组人干扰素a 2b凝胶，其采用无血清物质的药 用明胶作为重组人干扰素a 2b的保护剂，所述的药用明胶是动物胶原经温和断裂后的产 物，是一种成分复杂的高分子水溶性蛋白质混合物，在药剂中应用广泛，且价格便宜、生产 成本低、无毒无害、保护作用明显，采用本专利技术公开的处方可成功地将药用明胶作为重组人 干扰素a 2b凝胶的保护剂，大大降低了重组人干扰素a 2b凝胶生产成本，且制得是产品的 稳定性好，另外，本专利技术以卡波姆作为基质制作的重组人干扰素a 2b凝胶易涂展、无油腻 性，且附着性和均匀性良好。 具体的方案为：所述处方中的药用明胶含200g;所述处方中的pH调节剂为三乙 醇胺；所述辅料中丙二醇、吐温80、EDTA二钠、羟苯乙酯和甘油的质量比为2~12:0. 2~ 2:0. 01~0. 2:0. 05~0. 3:5~12,优选的，所述辅料中丙二醇、吐温80、EDTA二钠、羟苯乙 酯和甘油的质量比为2~8:0. 2~1:0. 01~0. 1:0. 05~0. 1:5~8 ;所述处方中的pH缓 冲液是pH为5. 0~7. 5、浓度为0. 1~0. 4M的磷酸盐缓冲液。 本专利技术的另外一个目的是提供一种如上所述的重组人干扰素a 2b凝胶的制备方 法，其步骤如下： a)将卡波姆置于50~100倍重量的注射用水中溶胀过夜； b)称取丙二醇、吐温80、EDTA二钠、甘油和羟苯乙酯混合，加入1~2倍重量的注 射用水并置于70~80°C水浴条件下加热搅拌至羟苯乙酯完全溶解，将溶解液加入到溶胀 好的卡波姆基质溶液中，混匀，加入三乙醇胺调节pH至5. 0~7. 5,湿热灭菌0. 5~2h，得 卡波姆基质待用； C)用pH缓冲液将药用明胶溶解，加压加温灭菌处理，冷却至25°C以下，然后加入 重组人干扰素a 2b溶解，搅拌均匀待用； d)将步骤c的重组人干扰素a 2b明胶溶液加入到步骤b的卡波姆基质中，搅拌均 匀后装于软管或妇科推注器内，即得成品。 采用上述技术方案产生的有益效果在于：采用磷酸盐缓冲液将固态的药用明胶溶 解，并且将其维持在一定的酸碱值范围内，这样有利于保护重组人干扰素a 2b的活性，待 药用明胶溶解后，即可进行加压加温灭菌，具体的，根据产品的制备方法和药用明胶的化学 性质，此过程必须在高压条件下湿热灭菌，实际在进行灭菌操作时可以置于灭菌锅或灭菌 柜中在压强为0. 05~0.IMPa、温度为115~130°C的条件下灭菌25-35min，然后冷却至 25°C以下，优选的，所述步骤c中的该加压加温灭菌处理是在压强为0.IMPa、温度为121°C 的条件下灭菌30min，然后自然冷却至5~25°C，实际操作时灭菌后的药用明胶溶液既可以 自然冷却，也可以置于冰箱、水浴等环境中冷却，这样可确保重组人干扰素a 2b加入药用 明胶溶液后的活性，进而保证药物的药效。本专利技术选用羟苯乙酯作为制剂的抑菌剂，羟苯乙 酯被广泛应用在各种药物制剂中，具有安全性好、抑菌效力强的优点，但羟苯乙酯在水中几 乎不溶，只在甲醇、乙醇或乙醚中易溶，在三氯甲烷中略溶，在甘油中微溶。重组人干扰素 a 2b是一种蛋白质，选用甲醇、乙醇、乙醚等有机溶剂来溶解羟苯乙酯时会造成蛋白质变 性，进而影响其生物学活性。通过长期的试验研究，本专利技术选用丙二醇、吐温80、EDTA二钠 和甘油作为部分辅料，一方面是为了保证重组人干扰素a 2b凝胶产品的可靠制备，另一方 面通过多次试验验证发现，这些辅料的选择，其显著的效果在于可以使不溶于水的羟苯乙 酯在注射用水中得到充分溶解，且不析出，如此可以有效保证羟苯乙酯的抑菌效果，进而大 大提高制备的重组人干扰素a 2b凝胶产品的稳定性。 作为进一步的优选方案：所述步骤c是将重组人干扰素a 2b加入到经温度为 20~25°C的pH缓冲液溶解的药用明胶溶液中搅拌均匀后加IL注射用水，再至少平衡 lOmin，采用微热的的磷酸盐缓冲液溶解药用明胶，这样有助于药用明胶完全溶胀和溶解， 具体说来，经申请人试验发现，重组人干扰素a 2b加入药用明胶溶液中搅拌混匀后加注射 用水再至少平衡10分钟，这样能保证重组人干扰素a 2b明胶溶液的温度均匀，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种重组人干扰素α2b凝胶，以10kg计，其处方组成为：余量为注射用水；所述的辅料包括丙二醇，吐温80，EDTA二钠、羟苯乙酯和甘油。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：宋礼华，王荣海，倪晓燕，周乐春，储成风，程婷，
申请(专利权)人：安徽安科生物工程集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34