本发明专利技术公开了一锅法合成硼胺类化合物的工艺：将无水溶剂、溴代物RBr和XBY2三者混合后，缓慢滴入到含有金属锂的无水溶剂中，滴加过程中维持温度在-20～20℃，待反应引发后，将其余的全部加入完毕，随后维持-20～40℃反应3-8h,分离后得到RBY2。该中间体可以加酸水解成有机硼酸，与二醇反应生成硼酸酯，或是与芳基卤代物直接进行偶联反应。该工艺操作简单，避免了超低温反应以及锂化物稳定性对溶剂的依赖，副产物少，反应收率高，适合工业化放大，有利于提高产品的核心竞争力。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一锅法合成硼胺类化合物的工艺，属于精细化工中间体合成领域。
技术介绍
近些年来，随着人们对健康程度的日益重视，伴随着相应的新药研发步伐越来越 快，各种有机化学反应也层出不穷。作为最直接有效、条件温和的构建碳碳键方式，Suzuki 偶联反应自然受到工业界的广泛青睐，并已成功运用到很多已经上市的新药合成中。 做为Suzuki偶联的重要原料，硼酸/酯的合成目前主要有以下两种方式：金属镁 参与的格氏试剂或金属锂/烷基锂参与的锂试剂与硼酸三甲酯反应，酸水解后获得相应的 硼酸；以金属钯/镍/铜为催化剂卤代物与联硼酸酯进行偶联反应后得到相应的硼酸酯。 格氏试剂由于自身的特点反应溶剂往往局限于乙醚或四氢呋喃，并且浓度较低， 超过一定浓度时容易结晶析出。锂试剂对溶剂依赖性强，与金属锂直接反应制备多数往往 只能在乙醚中制备，其它溶剂中都存在半衰期变坏的风险。卤代物与丁基锂交换的反应方 式往往需要超低温进行。格氏和锂试剂方法通常都存在一般低温下与硼酸三甲酯反应会产 生二次取代的副产物。偶联反应制备硼酸酯存在成本高，容易重金属残余等缺点。
技术实现思路
为了克服上述缺陷，本专利技术重点对锂试剂方法进行研宄，选择了金属锂、溴代物与 卤硼试剂在常见工业化放大溶剂中一锅法进行的方式，合成出了稳定的中间体，该中间体 可以加酸水解成硼酸，与二醇反应生成相应的硼酸酯或是直接进行Suzuki偶联反应。 本专利技术涉及一锅法合成硼胺类化合物的工艺，其特征在于：将无水溶剂、溴代 物RBr和XBY 2三者混合后，缓慢滴入到含有金属锂的无水溶剂中，滴加过程中维持温度 在-20~20°C，反应液内温升高超过3°C以上时，将其余的全部加入完毕，随后维持-20~ 40°C反应3-8h，检测反应完全，加入饱和氯化铵调PH=4-6,分出有机层，水层再萃取一次， 合并有机层，饱和食盐水洗涤，减压蒸馏溶剂后得到纯度98%以上的硼胺类化合物RBY 2。【主权项】1. 一锅法合成硼胺类化合物的工艺，其特征在于：将无水溶剂、溴代物RBr和XBY2三者 混合后，缓慢滴入到含有金属锂的无水溶剂中，滴加过程中维持温度在-20~20°C，反应液 内温升高超过3°C以上时，将其余的全部加入完毕，随后维持-20~40°C反应3-8h，检测反 应完全，加入饱和氯化铵调PH=4-6,分出有机层，水层再萃取一次，合并有机层，饱和食盐水 洗涤，减压蒸馏溶剂后得到纯度98%以上的硼胺类化合物RBY 2;所述R为烷基或芳基；所述 XBY2* X为氯或溴，Y为二异丙胺、二异丁胺、二环丙胺、四氢吡咯、六氢哌啶或吗啉。2. 根据权利要求1所述一锅法合成硼胺类化合物的工艺，其特征在于：所述R中烷基 选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、环戊基或环己基；所述R中芳基选自苯 基、邻/间/对甲苯基、邻/间/对甲氧苯基、邻/间/对氟苯基、邻/间/对氯苯基、邻/ 间/对溴苯基、2/3-位呋喃、2/3-位噻吩、N-甲基-4-吡唑或N-苄基-4-吡唑。3. 根据权利要求1所述一锅法合成硼胺类化合物的工艺，其特征在于：无水溶剂选自 四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、乙二醇二甲醚或二乙氧基甲烷。4. 根据权利要求1所述一锅法合成硼胺类化合物的工艺，其特征在于：所述RBr、XBY 2 和金属锂的摩尔比为1:1-1. 2:2-2. 4。5. 根据权利要求1-4任意一项所述工艺合成的硼胺类化合物的应用之一，其特征在 于：硼胺类化合物RBY2溶解在有机溶剂中，加入酸水解后得到硼酸类化合物RB(OH) 2。6. 酸选自盐酸、硫酸或醋酸；水解温度为40~100 °C。7. 根据权利要求1-4任意一项所述工艺合成的硼胺类化合物的应用之二，其特征在 于：硼胺类化合物1?丫2与二醇反应生成硼酸酯，二醇选自：频那醇、新戊二醇或邻苯二酚； 操作条件为：将RBY 2加入1-1. 1当量二醇，缓慢升温至回流反应1-3小时，蒸馏后得到对应 的硼酸酯。8. 根据权利要求1-4任意一项所述工艺合成的硼胺类化合物的应用之三，其特征在 于：硼胺类化合物1?1与1-1. 05当量溴苯或碘苯在1-3%摩尔钯催化剂和1. 5-3. 0当量碱 存在下，80~120°C偶联反应得到PhR ;碱选自：K0Ac、1(3?04或1(2〇)3;溶剂选自：二氧六环、 二甲基亚砜、四氢呋喃或乙二醇二甲醚；钯催化剂选自Pd(0Ac) 2/卟Bu3、Pd(0Ac)2/PCy3、 PdCl 2dppf 或 Pd(PPh4)3。【专利摘要】本专利技术公开了一锅法合成硼胺类化合物的工艺：将无水溶剂、溴代物RBr和XBY2三者混合后，缓慢滴入到含有金属锂的无水溶剂中，滴加过程中维持温度在-20～20℃，待反应引发后，将其余的全部加入完毕，随后维持-20～40℃反应3-8h,分离后得到RBY2。该中间体可以加酸水解成有机硼酸，与二醇反应生成硼酸酯，或是与芳基卤代物直接进行偶联反应。该工艺操作简单，避免了超低温反应以及锂化物稳定性对溶剂的依赖，副产物少，反应收率高，适合工业化放大，有利于提高产品的核心竞争力。【IPC分类】C07F5-02, C07D333-08【公开号】CN104876956【申请号】CN201510321171【专利技术人】冷延国, 桂迁, 张进 【申请人】沧州普瑞东方科技有限公司【公开日】2015年9月2日【申请日】2015年6月12日本文档来自技高网...
【技术保护点】
一锅法合成硼胺类化合物的工艺，其特征在于：将无水溶剂、溴代物RBr和XBY2三者混合后，缓慢滴入到含有金属锂的无水溶剂中，滴加过程中维持温度在‑20～20℃，反应液内温升高超过3℃以上时，将其余的全部加入完毕，随后维持‑20～40℃反应3‑8h，检测反应完全，加入饱和氯化铵调PH=4‑6，分出有机层，水层再萃取一次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，减压蒸馏溶剂后得到纯度98%以上的硼胺类化合物RBY2；所述R为烷基或芳基；所述XBY2中X为氯或溴，Y为二异丙胺、二异丁胺、二环丙胺、四氢吡咯、六氢哌啶或吗啉。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：冷延国，桂迁，张进，
申请(专利权)人：沧州普瑞东方科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13
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