大蒜辣素溶液及其生产方法技术

技术编号:11282716 阅读:86 留言:0更新日期:2015-04-09 17:06
本发明专利技术涉及大蒜辣素技术领域,是一种大蒜辣素溶液及其生产方法,该大蒜辣素溶液按下述方法得到:第一步,准备含氧量小于2ppm的脱氧注射用水。本发明专利技术通过“蒜酶催化蒜氨酸裂合生物合成大蒜辣素”、“微滤和超滤纯化大蒜辣素”、“循环萃取和分子蒸馏实现液液分离”及“物理除菌和充氩预装”等现代制药新技术生产大蒜辣素溶液、大蒜辣素注射液针剂和大蒜辣素对照品,有效隔绝空气,降低了生物合成大蒜辣素的温度,避免大蒜辣素分解,使得生物合成大蒜辣素的条件温和、产率高、质量优,生产过程简便高效,并且本发明专利技术的低温隔绝空气大蒜辣素生产装置特别适宜热敏性、易氧化物质的分离,有效保持天然物质的物性。

【技术实现步骤摘要】
大蒜辣素溶液及其生产方法
本专利技术涉及大蒜辣素
,是一种大蒜辣素溶液及其生产方法。
技术介绍
葱属植物大蒜(AlliumSativumL.)是历史悠久、世界不同地区、不同民族公认的药食两用植物。我国中医经典著作《新修本草》(唐)、《本草纲目》(明)等记载:大蒜具有“通五脏、达诸窍、去寒湿、避邪恶”等功能。维吾尔医学认为:大蒜单方或配伍去粘稠痰液质,用于治疗气血瘀阻、中风、偏瘫、惊厥等多种疾病。研究确认,中亚地区的A.Longicuspis是最原始的大蒜,其他大蒜品种都由它分化而来。因此中亚(包括新疆)是大蒜的原产地,是大蒜进化和多样性的重要中心。近代研究证明,大蒜有效成分对当代最常见、死亡率最高的心脑血管疾病、感染性疾病及肿瘤等重大疾病有确定的防治功效,因此成为发达国家医药学家的研究热点。为了防治心脑血管及感染性危重疾病,临床需要高效和安全的大蒜制剂新药。因此,美、德、以色列、法国等发达国家投入大量财力和物力,正在采用各种现代制药新技术,设法攻克难关,研发“大蒜高效新制剂”。但是目前仍处在研发阶段,国内外尚无“大蒜高效新制剂”产品推出。大蒜鳞茎被切割或碾碎时,处于细胞液泡中的蒜酶(Alliinase,EC4.4.1.4)与存在于大蒜细胞质中的蒜氨酸(alliin,S-allyl-L-cysteinesulfoxide)相遇。二者发生酶促裂合反应,生成大蒜辣素(Allicin,)。蒜氨酸(Alliin,CAS:556-27-24):化学名:S-烯丙基-L-半胱氨酸亚砜(S-Allyl-L-cysteinesulfoxide),MW:177.2,mp:163℃-165℃,[α]D=+60o,白色丝状结晶。以无臭形式存在于大蒜鳞芽中,是大蒜麟芽中原始及含量最高的含硫氨基酸。因品种、产地环境及栽培技术不同,蒜氨酸含量有很大差异(在0.30-2.50%之间)。蒜酶(Alliinase,EC4.4.1.4,CAS:9031-77-0):又名蒜氨酸裂解酶、C-S酶(S-allyl-L-cysteinesulfoxidelyase)。属二聚体糖蛋白,两个亚基分子量均为51.5KDa。由N-端结构域、5’-磷酸吡哆醛结合的结构域和C-端结构域组成,结晶呈黄色,无臭,等电点pH:4.9,对温度敏感。(EC4.4.1.4是国际酶学委员会对蒜酶的编码。第一个数字4表示该酶属于第四大类(裂合酶);第二个数字4表示属第四亚类(C-S酶);第三个数字1表示属第一小类,第四个数字4表示发现该酶的序号)大蒜辣素(Allicin,CAS:539-86-6):又名蒜辣素,化学名:二烯丙基硫代亚磺酸酯(allyl2-propenethiosulfinate,Diallylthiosulfinate),MW:162.3,BP:25℃(分解),微溶于水。是蒜酶催化裂合底物蒜氨酸的主要产物.是大蒜最重要的生物活性的核心成分。但是大蒜辣素的理化性质不稳定,常温下、空气中易分解。分解产物中有一种理化性质稳定的化合物:二烯丙基三硫醚。蒜氨酸、大蒜辣素与大蒜素的相互关系见图3所示。大蒜素(Allitridum,CAS:2050-87-5):别名:二烯丙基三硫醚、三硫化二丙烯(Allisatin,Allitridum,Diallyltrisulfide)。C6H10S3=178.34,原本是一种化工原料,用作增塑剂和化学合成中间体。上海朗彝江等1975年从水蒸汽蒸馏大蒜油的气象色谱分析中发现少量二烯丙基三硫醚。国家药品标准“WS-10001-(HD-0050)-2002”将“三硫二丙烯”定名为“大蒜素”。此后国内开始大量人工合成,并制成多种制剂,供应临床。将“二烯丙基三硫醚”称作“大蒜素”。使人误以为“大蒜素是大蒜的有效成分”,“大蒜素可以从鲜蒜中提取”,是一种误导或联想。目前“大蒜素”全部是化学合成产品。黄色可燃液体。有中等毒性:急性毒性:小鼠口服LD50=100mg/Kg,静注LD50=70mg/kg,大鼠口服LD50=265mg/kg。大剂量可引起中毒及神经性病变。鲜蒜中不含大蒜素,是大蒜辣素多种分解产物中的一种。虽然实验显示,大蒜素有多方面的药效,但是由于大蒜辣素和大蒜素的化学结构(物质基础)不同。大蒜素不能代表植物大蒜主要成分蒜氨酸及大蒜辣素的药效。蒜氨酸、大蒜辣素和大蒜素的化学结构比较见图4、图5和图6所示。蒜酶催化裂合蒜氨酸产生大蒜辣素的定量关系式见图7所示。美国及欧盟药典确认大蒜(AlliiumsativumL.)的主要有效成分是:蒜酶(Alliinase,EC4.4.1.4)催化裂合底物“蒜氨酸(Alliin)”,产生的大蒜辣素(Allicin)。大蒜辣素的理化性质不稳定,对温度敏感(高于25℃时,大蒜辣素将逐渐分解),在常温下、空气中不稳定,因此不能采用传统的精馏技术(依靠沸点差,在不同温度时段得到不同物质)。并且由于蒜酶催化裂合蒜氨酸产生大蒜辣素的反应必须在水相中进行,脂溶性的大蒜辣素在水中的溶解度约为5‰,因此需要实施萃取、浓缩、纯化等工序,如果采用一般性萃取操作,难免空气进入影响产品质量如果对萃取液采用经典的精馏方式,在乙醚到达沸点之前,大蒜辣素在25℃,即开始分解。这样便使得从植物中提取或人工合成大蒜辣素十分困难,导致目前世界各地上市的大蒜制剂仍然是有效成分含量很低的粗制剂。
技术实现思路
本专利技术提供了一种大蒜辣素溶液及其生产方法,克服了上述现有技术之不足,其能有效解决采用传统的精馏技术和萃取技术从植物中提取大蒜辣素十分困难,使得目前存在的大蒜辣素制剂为有效成分含量很低的粗制剂的问题。本专利技术的技术方案之一是通过以下措施来实现的:一种大蒜辣素溶液,其按下述方法得到:第一步,准备含氧量小于2ppm的脱氧注射用水;第二步,按照脱氧注射用水:蒜酶:蒜氨酸的质量比为57:1:1至57:3:1的比例将脱氧注射用水、蒜酶和蒜氨酸在温度为25℃下混合在一起,控制溶液的pH值为6.5至7.0,在30rmp至100rmp搅拌速率下搅拌至裂合反应完成得到反应液,然后将反应液温度降至0℃至4℃,此步的操作过程用氩气进行正压保护始终与空气隔绝;第三步,先将反应液经过微滤装置除去反应液中的可见沉淀物,然后将反应液经过超滤装置除去混合溶液中的大分子物质后得到大蒜辣素溶液,始终将反应液的温度保持在0℃至4℃,此步的操作过程用氩气进行正压保护始终与空气隔绝。下面是对上述专利技术技术方案之一的进一步优化或/和改进:上述将大蒜辣素溶液进一步处理得到大蒜辣素注射液针剂:先测定大蒜辣素溶液的浓度,然后根据所需大蒜辣素注射液的浓度,向大蒜辣素溶液中加入所需量的脱氧注射用水,混合均匀后得到大蒜辣素注射液,控制大蒜辣素溶液的pH值为6.5至7.0,将大蒜辣素注射液送入注射液灌装装置装进预装注射器针管中得到大蒜辣素注射液针剂,该操作过程中,始终保持大蒜辣素溶液和大蒜辣素注射液的温度为0℃至4℃,并且操作过程始终用氩气进行正压保护始终与空气隔绝;或/和,将大蒜辣素溶液进一步处理得到大蒜辣素对照品:用乙醚对大蒜辣素溶液进行反复循环萃取,萃取完成后,取乙醚层进行分子蒸馏,分子蒸馏条件:控制进样流速为2ml/min至10ml/min、刮板速度为40r/min至70r/min、本文档来自技高网
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大蒜辣素溶液及其生产方法

【技术保护点】
一种大蒜辣素溶液,其特征在于按下述方法得到:第一步,准备含氧量小于2ppm的脱氧注射用水;第二步,按照脱氧注射用水:蒜酶:蒜氨酸的质量比为57:1:1至57:3:1的比例将脱氧注射用水、蒜酶和蒜氨酸在温度为25℃下混合在一起,控制溶液的pH值为6.5至7.0,在30rmp至100rmp搅拌速率下搅拌至裂合反应完成得到反应液,然后将反应液温度降至0℃至4℃,此步的操作过程用氩气进行正压保护始终与空气隔绝;第三步,先将反应液经过微滤装置除去反应液中的可见沉淀物,然后将反应液经过超滤装置除去混合溶液中的大分子物质后得到大蒜辣素溶液,始终将反应液的温度保持在0℃至4℃,此步的操作过程用氩气进行正压保护始终与空气隔绝。

【技术特征摘要】
1.一种大蒜辣素溶液的生产方法,其特征在于按下述步骤进行:第一步,准备含氧量小于2ppm的脱氧注射用水;第二步,按照脱氧注射用水:蒜酶:蒜氨酸的质量比为57:1:1至57:3:1的比例将脱氧注射用水、蒜酶和蒜氨酸在温度为25℃下混合在一起,控制溶液的pH值为6.5至7.0,在30rmp至100rmp搅拌速率下搅拌至裂合反应完成得到反应液,然后将反应液温度降至0℃至4℃,此步的操作过程用氩气进行正压保护始终与空气隔绝;第三步,先将反应液经过微滤装置除去反应液中的可见沉淀物,然后将反应液经过超滤装置除去混合溶液中的大分子物质后得到大蒜辣素溶液,始终将反应液的温度保持在0℃至4℃,此步的操作过程用氩气进行正压保护始终与空气隔绝;其中:将大蒜辣素溶液进一步处理得到大蒜辣素对照品:用乙醚对大蒜辣素溶液进行反复循环萃取,萃取完成后,取乙醚层进行分子蒸馏,分子蒸馏条件:控制进样流速为2ml/min至10ml/min、刮板速度为40r/min至70r/min、冷却温度为5℃至-15℃、真空度为0.08torr至1torr,分子蒸馏完成后得到油脂状淡黄色的大蒜辣素粘稠半固体即大蒜辣素标准对照品;还包括低温隔绝空气大蒜辣素生产装置,该低温隔绝空气大蒜辣素生产装置包括反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐、微滤装置、超滤装置、循环萃取装置、注射液灌装装置、分子蒸馏装置和脱氧水罐;反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐和脱氧水罐内分别固定安装有搅拌装置,反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐、微滤装置、超滤装置、循环萃取装置的外部均有冷却夹套,反应罐底部的出料口与微滤装置的截留侧之间固定安装有第一送料管线,微滤装置的透过侧与第一低温无菌罐的进料口之间固定安装有第二送料管线,第一低温无菌罐的出料口与超滤装置的截留侧之间固定安装有第三送料管线,超滤装置的透过侧与第二低温无菌罐的进料口之间固定安装有第四送料管线,第二低温无菌罐的出料口与注射液灌装装置和循环萃取装置之间分别固定安装有注射液灌装管线和循环萃取进料管线,循环萃取装置和分子蒸馏装置之间固定安装有蒸馏进料管线,分子蒸馏装置上固定安装有出样管线,脱氧水罐的上端固定安装有进水接管,脱氧水罐的底部固定安装有出水总管,出水总管与反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐、微滤装置的截留侧、超滤装置的截留侧、循环萃取装置和分子蒸馏装置之间分别固定安装有进水支管,微滤装置的透过侧和超滤装置的透过侧上分别固定安装有清洗出料管,脱氧水罐、反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐、微滤装置的截留侧、超滤装置的截留侧、注射液灌装装置、循环萃取装置和分子蒸馏装置上分别设置有氩气接管,脱氧水罐、反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐和循环萃取装置的氩气接管的内端分别位于脱氧水罐、反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐和循环萃取装置的底部,在脱氧水罐、反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐、微滤装置的透过侧、超滤装置的透过侧、注射液灌装装置、循环萃取装置和分子蒸馏装置的上端分别设置有放空接管,第一低温无菌罐的上端与超滤装置的截留侧之间固定安装有截留液循环管线,在第一送料管线上固定安装有蠕动泵,在第三送料管线上固定安装有往复泵;循环萃取装置包括循环萃取罐和循环萃取蠕动泵,循环萃取罐的外部固定安装有冷却夹套,循环萃取罐内安装有搅拌装置,在循环萃取罐的上端固定安装有上连接管,在循环萃取罐的下端固定安装有下连接管,位于循环萃取罐内部的上连接管和下连接管分别竖直设置在循环萃取罐的上部内腔和下部内腔中,位于循环萃取罐外部的上连接管和下连接管之间固定安装有循环萃取蠕动泵,位于循环萃取罐内部的上连接管的下端和下连接管的上端分别固定安装有垂熔玻璃漏斗,第二低温无菌罐的出料口与循环萃取罐的上端之间固定安装有循环萃取进料管线,在下连接管上固定安装有循环控制阀,在循环控制阀至循环萃取罐下端之间的下连接管上固定安装有蒸馏进料管线,出水总管与循环萃取罐之间固定安装有进水支管,在蒸馏进料管线上固定安装有油料控制阀,循环萃取罐的上端分别设置有油相接管、氩气接管和放空接管,循环萃取罐的氩气接管的内端位于循环萃取罐的内腔的底部,在油相接管上固定安装有油相控制阀。2.根据权利要求1所述的大蒜辣素溶液的生产方法,其特征在于将大蒜辣素溶液进一步处理得到大蒜辣素注射液针剂:先测定大蒜辣素溶液的浓度,然后根据所需大蒜辣素注射液的浓度,向大蒜辣素溶液中加入所需量的脱氧注射用水,混合均匀后得到大蒜辣素注射液,控制大蒜辣素溶液的pH值为6.5至7.0,将大蒜辣素注射液送入注射液灌装装置装进预装注射器针管中得到大蒜辣素注射液针剂,该操作过程中,始终保持大蒜辣素溶液和大蒜辣素注射液的温度为0℃至4℃,并且操作过程始终用氩气进行正压保护始终与空气隔绝。3.根据权利要求1或2所述的大蒜辣素溶液的生产方法,其特征在于还包括第一冷媒罐、第二冷媒罐,第一冷媒罐的出液口分别与反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐和微滤装置的冷却夹套通过第一冷媒管线串连在一起,微滤装置的冷却夹套与第一冷媒罐的进液口之间固定安装有第一冷媒回液管线,第二冷媒罐的出液口与超滤装置的冷却夹套的进液口之间固定安装有第二冷媒管线,超滤装置外部冷却夹套的出液口与第二冷媒罐的进液口之间固定安装有第二冷媒回液管线,第一冷媒罐的出液口分别与反应罐之间的第一冷媒管线、反应罐与第一低温无菌罐之间的第一冷媒管线、第一低温无菌罐与第二低温无菌罐之间的第一冷媒管线、第二低温无菌罐与微滤装置之间的第一冷媒管线、第一冷媒回液管线、第二冷媒管线和第二冷媒回液管线上分别固定安装有控制阀;或,还包括第一冷媒罐、第二冷媒罐,第一冷媒罐的出液口固定安装有冷媒出液总管,第一冷媒罐的进液口固定安装有冷媒回液总管,冷媒出液总管与反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐、微滤装置和循环萃取罐的冷却夹套进口之间分别固定安装有冷媒进液支管,反应罐、第一低温无菌罐、第二低温无菌罐、微滤装置和循环萃取罐的冷却夹套出口与冷媒回液总管之间分别固定安装有冷媒回液支管,第二冷媒罐的出液口与超滤装置的冷却夹套的进液口之间固定安...

【专利技术属性】
技术研发人员:陈坚陈尚珂邓丽娟梁龙
申请(专利权)人:新疆埃乐欣药业有限公司
类型:发明
国别省市:新疆;65

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