用于癌症的分子诊断试验制造技术

一种预测受试者对于抗血管生成治疗剂的反应性的方法，所述方法包括：对从所述受试者获得的患病组织的试验样品中的一种或多种生物标志物的表达水平进行测量以确定样品表达得分，其中所述生物标志物是由表达签名限定；将所述样品表达得分与阈值表达得分相比较；以及基于所述样品表达得分是高于还是低于所述阈值表达得分，将所述受试者分类为有反应的或无反应的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术提供了用以鉴别用于癌症的分子诊断试验的方法和组合物。所述试验鉴别了对于抗血管生成治疗剂有反应的癌症亚型并且能够对这一亚型内的患者进行分类。本专利技术可以用于在施用任何抗血管生成剂之前确定患有癌症的患者对治疗方案在临床上是有反应的还是无反应的。这一试验可以用于不同癌症类型中并且与直接地或间接地影响血管生成或血管生成信号传导的不同药物一起使用。此外，本专利技术可以用作某些癌症类型的预后指标。具体地说，本专利技术是针对预测性标志物的某些组合的使用，其中所述预测性标志物的表达与对治疗方案的反应性或无反应性相关。【专利说明】用于癌症的分子诊断试验相关申请的交叉引用本专利技术要求于2011年6月2日提交的美国临时专利申请61/492，488的优先权益，所述申请以引用的方式并入本文。专利
本专利技术涉及一种适用于诊断不同解剖部位的癌症的分子诊断试验，所述分子诊断试验包括与血管生成有关的常见亚型的使用。本专利技术包括从基因表达水平获得基因分类模型。一个应用是对癌症治疗药物种类的反应的分层和针对癌症治疗药物种类选择患者，并且因此指导患者治疗选择。另一个应用是将癌症患者分层为对于抗血管生成治疗剂有反应的那些和对于抗血管生成治疗剂没有反应的那些。本专利技术提供一种试验，所述试验可以指导疗法选择以及在新型治疗剂的临床试验评估过程中选择用于富集策略的患者群。本专利技术可以用作包括卵巢癌、乳癌以及成胶质细胞瘤在内的某些癌症的预后指标。所述血管生成亚型可以由新鲜/冷冻(FF)的患者样品或经过福尔马林固定石蜡包埋的FFPE的患者样品来鉴别。背景制药行业一直在寻求比当前施用的药物更有效的、更具特异性或具有更少不良副作用的新型药物治疗选择。由于人类群体内的遗传变异性使许多已认可的药物的有效性产生了显著差异，故正在不断地开发药物疗法替代品。因此，虽然当前有多种多样的药物疗法选择可供使用，但是在患者无法起反应的情况下仍总是需要更多疗法。传统上，医师所使用的治疗模式一直是开出在治疗疾病方面可能得到最高成功率的一线药物疗法。如果一线疗法无效，则开出替代性药物疗法。对于某些疾病来说，这种模式明显不是最佳的治疗方法。例如，在如癌症等疾病中，第一次治疗经常是最重要的并且为成功治疗提供了最佳机会，因此对于选择将针对特定患者的疾病最有效的初始药物的需求变高。在西方国家中，卵巢癌是所有妇科癌症之中引起死亡的主导原因。这种高死亡率是由大多数患者在晚期进行诊断所致。上皮性卵巢癌(EOC)占卵巢恶性肿瘤的90%并且被分为不同的组织学类别，包括浆液性、粘液性、子宫内膜样、透明细胞、过渡型、混合型、以及未分化的亚型。越来越多的证据表明这些不同的组织学起因于不同的病因学。近期在用于分类上皮性卵巢癌的方法学方面已经取得进展(McCluggage, W.G.“Morphologicalsubtypes of ovarian carcinoma:a review with emphasis on new developments andpathogenesis，’’PATHOLOGY，2011 年 8 月;43 (5):420-32)。其后果之一是以前被分类为子宫内膜样的许多肿瘤现在被分类为浆液性的。卵巢癌的当前标准治疗是减瘤手术(debulking surgery)和基于钼紫杉烧的标准细胞毒性化学疗法。然而，不是所有患者都对其有反应，并且在对其有反应的那些中，大约70%将会经历复发。基于组织学或分子分类的卵巢癌特异性靶向疗法尚未进入市场。类似地，对于其它类型的癌症，仍然没有选择适当细胞毒性化学治疗剂的准确方式。微阵列和分子基因组学的出现有可能对疾病的诊断能力和预后分类产生显著影响，它们可以帮助预测单个患者对确定的治疗方案的反应。微阵列提供了对大量遗传信息的分析，从而提供个体的遗传指纹。更值得关注的是，这一技术最终将为定制药物治疗方案提供必要工具。当前，健康护理专业人员具有很少的途径来帮助他们鉴别将受益于化学治疗剂的癌症患者。最佳一线药物的鉴别一直很难，因为没有可用的方法来准确地预测哪种药物治疗对于特定癌症的生理学将是最有效的。这一不足导致相对较差的单一药剂反应率以及增加的癌症发病率和死亡。此外，患者经常不必要地经受无效、有毒的药物疗法。血管生成是肿瘤新血管形成的关键组成部分并且对于肿瘤发生和转移是必不可少的。因此，它是治疗干预的关键领域并且一直与不良预后和存活率降低相关。这促进了靶向血管生成相关性过程和途径的多种药剂的开发，包括作为市场主导品并且首个被FDA批准的抗血管生成剂贝伐单抗(bevacizumab)(阿瓦斯汀(Avastin)),由Genentech/Roche生产。包括贝伐单抗的治疗方案已经展示出广泛的临床活性1-10。然而，在大多数癌症中，在贝伐单抗添加至细胞毒性化学疗法之后没有显示出总存活率(OS)益处8，12—13。这表明，相当大比例的肿瘤或是最初对VEGF阻断(贝伐单抗的作用机制)具有抗性，抑或快速发展对VEGF阻断的抗性。事实上，当接受贝伐单抗单药疗法时，21%的卵巢癌患者、10%的肾癌患者以及33%的直肠癌患者显示部分消退，从而表明贝伐单抗在小亚组的患者中可能是有活性的，但是这种增量的益处在未选择的患者中未达到显著性。因此，使用对贝伐单抗有反应的生物标志物将会改进治疗结果的评定并且因此能够鉴别将从贝伐单抗治疗接受最大临床益处的患者亚组。这在转移性乳癌的情况下将是特别相关的，其中临床上有益的生物标志物的缺乏削弱了贝伐单抗的使用。迄今，还没有这种生物标志物在临床上被验证可用来预测贝伐单抗功效。高血压和VEGF多态性是迄今为止显示出潜力的仅有的生物标志物，但是关于其在临床环境中的使用仍然存在重要问题。抗血管生成疗法的另一种方法是同时靶向多种血管生成途径而不是选择性地靶向VEGF途径。理论上，多靶向抗血管生成剂应比如贝伐单抗等药剂更完全地抑制血管生成，并且因此可以产生更大的治疗益处。已经假定在一些肿瘤中，血管生成可能仅在疾病的早期需要VEGF，但随着疾病进展，其由另外的血管生成途径驱动。因此，通过靶向多种途径，有可能抵消可以导致对VEGF抑制的抗性的补偿逃避机制。对于其它类型的癌症，仍然没有选择哪些患者将会或将不会对使用抗血管生成治疗剂或单药剂抗血管生成疗法的标准护理有反应的准确方式。因此，所需要的是一种分子诊断试验，其与标准护理组合抑或作为单药剂治疗将有助于基于患者对于抗血管生成治疗剂的预测反应来对患者分层。这将允许应接受替代疗法的那些患者的快速鉴别。这种分子诊断试验应以足够的准确度预测在不同癌症类型内的治疗反应性。专利技术概述公开了使用在癌症中表达的一组生物标志物的方法，这样使得当一些或全部转录物过表达或表达不足时，它们鉴别出在与血管生成有关的分子信号传导中出现上调的癌症的亚型。本专利技术还提供了用于指示对于抗血管生成剂的反应性或无反应性的方法。在不同方面，这组生物标志物可以形成单参数或多参数预测性试验的基础，所述试验可以使用如微阵列、Q-PCR、免疫组织化学、ELISA或可以量化mRNA或蛋白质表达的其它技术等本领域已知方法来实现。此外，本文所描述的癌症亚型是许多类型的癌症共有的并且不限于单一癌症疾病类型。因此，本文所公开的表达签名(expression本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种预测受试者对于抗血管生成治疗剂的反应性的方法，所述方法包括：对从所述受试者获得的患病组织的试验样品中的一种或多种生物标志物的表达水平进行测量以确定样品表达得分，其中所述生物标志物是由表达签名限定；将所述样品表达得分与阈值表达得分相比较；以及基于所述样品表达得分是高于还是低于所述阈值表达得分，将所述受试者分类为有反应的或无反应的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·P·哈金，F·帕特森，C·特林德，E·J·奥布赖恩，C·米基，C·古尔利，L·A·希尔，K·E·基廷，J奥唐纳，M·拜尔斯乔，S·德哈罗，V·普劳特斯基，R·肯尼迪，T·戴维森，A·温特，A·麦克卡维甘，
申请(专利权)人：阿尔玛克诊断有限公司，
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