4-硝基咪唑及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种4-硝基咪唑及其制备方法。所述4-硝基咪唑的制备方法，包括以下步骤：配制反应液步骤：配制反应液Ⅰ：将咪唑与浓硫酸按照质量比1:1-1:10混合；配制反应液Ⅱ：以浓硝酸作为反应液Ⅱ，或者是将浓硝酸与浓硫酸按照质量比1:19-9:1混合制得反应液Ⅱ；制备4-硝基咪唑步骤：使用流速为1-200ml/min的泵Ⅰ将反应液Ⅰ加入微反应器，使用泵Ⅱ将反应液Ⅱ加入微反应器，泵Ⅱ的流速以使加入到微反应器中的浓硝酸为加入的咪唑的1.0-3.0当量为宜，加热至50-150℃，反应，冷却，分离纯化，得到4-硝基咪唑步骤。本发明专利技术的制备方法浓硝酸使用量小且利用率高，反应过程没有有毒气体的产生，反应收率高。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开一种。所述4-硝基咪唑的制备方法，包括以下步骤：配制反应液步骤：配制反应液Ⅰ：将咪唑与浓硫酸按照质量比1:1-1:10混合；配制反应液Ⅱ：以浓硝酸作为反应液Ⅱ，或者是将浓硝酸与浓硫酸按照质量比1:19-9:1混合制得反应液Ⅱ；制备4-硝基咪唑步骤：使用流速为1-200ml/min的泵Ⅰ将反应液Ⅰ加入微反应器，使用泵Ⅱ将反应液Ⅱ加入微反应器，泵Ⅱ的流速以使加入到微反应器中的浓硝酸为加入的咪唑的1.0-3.0当量为宜，加热至50-150℃，反应，冷却，分离纯化，得到4-硝基咪唑步骤。本专利技术的制备方法浓硝酸使用量小且利用率高，反应过程没有有毒气体的产生，反应收率高。【专利说明】
本专利技术涉及有机化合物领域，具体地，涉及一种。
技术介绍
众所周知，咪唑结构单元广泛存在于药物的化学结构中，例如:W02012166778中公开了 4-硝基咪唑是治疗肝癌和乳腺癌药物的主要结构片段；US6828331中公开了 4-胺基咪唑是促进生长发育药物的主要结构片段。因此，合成咪唑类衍生物一直是药物化学和有机化学中的一个热点。 在一篇文献(Khim.Geterotsk1.Soedin., 1970，N0.4，503-507)中报道了4-硝基咪唑的合成方法，在30-40°C下，浓硝酸加到咪唑中，然后，在冰浴的条件下往该溶液中滴加浓硫酸。所得反应体系加热至75°C，并保温反应I小时。再将反应体系冷却，并加入浓硝酸和浓硫酸的混合溶液。所得反应体系再加热至75°C，并保温反应I小时，反应液倒入冰水中，固体析出，过滤，水洗，干燥得到4-硝基咪唑，产率73%。另一篇文献(J.Phys.Chem.1995，99，5009-5015)中报道，将咪唑溶于浓硝酸中，并冷却至0-5°C，滴加浓硫酸。滴加完毕，所得反应体系回流2小时，冷却至室温并倒入冰水中，过滤，水洗，干燥得到4-硝基咪唑，产率60%。以上这两种方法，所用的浓硝酸量较大，通常为咪唑的3-4当量。在反应加热至75°C以上时，反应会被剧烈引发，放出大量的热，反应体系温度自发上升，当反应体系温度超过100°C后，开始产生棕色的气体(一氧化氮、二氧化氮)，且常常有冲料的现象发生。因此，反应难控制，容易导致安全事故。一篇世界专利报道(W02010021409)，将咪唑溶于浓硫酸中，所得反应热加热至70°C，然后再滴入浓硝酸。滴完以后，反应液再升温至100°C，保温反应5小时。反应液冷却后倒入冰水中，并用氨水中和。固体析出、过滤、水洗、干燥得到4-硝基咪唑,产率78%。以上这篇世界专利，所用的浓硝酸量较大，通常为咪唑的3-4当量，而且反应时间长。我们在小试实验中重复此操作时，发现反应在70°C，反应较慢，当温度升至100 V,反应加快，温度自发的上升，且有棕色的气体(一氧化氮、二氧化氮)放出。虽然，该方法在反应体系升温后滴加浓硝酸，较好的控制了反应温度，避免了冲料现象，但是滴加浓硝酸时间长，而且在反应过程中仍然有部分浓硝酸分解产生有毒气体，因此，该方法不适合大规模生产4-硝基咪唑。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种安全且浓硝酸用量较小的4-硝基咪唑的制备方法。本专利技术解决上述问题所采用的技术方案是:一种4-硝基咪唑的制备方法，包括以下步骤: 配制反应液步骤:分别配制以下反应液I及反应液II，配制反应液1:将咪唑与浓硫酸按照质量比为1:1-1:10混合，制得反应液I ; 配制反应液I1:以浓硝酸作为反应液II，或者是将浓硝酸与浓硫酸按照质量比为1:19-9:1混合制得反应液II ； 制备4-硝基咪唑步骤:使用流速为l-200ml/min的泵I将反应液I加入微反应器中，使用泵II将反应液II加入微反应器中，所述泵II的流速根据泵I的流速进行控制，使微反应器中的浓硝酸为咪唑的1.0-3.0当量，加热至50-150°C，反应完全后，冷却反应液，经过分离纯化步骤，得到4-硝基咪唑步骤。如无特别指出，本专利技术中所述的当量指的是浓硝酸的摩尔数与咪唑的摩尔数的比值。其中，所述分离纯化步骤包括:调节反应液的pH至碱性，经过析出、过滤、水洗、干燥，即制得4-硝基咪唑。其中，所述配制反应液步骤中，所述浓硫酸的质量浓度为95wt%_98wt%。其中，所述配制反应液步骤中，反应液I中的咪唑与浓硫酸的质量比优选1:2-1:5，更优选 1:3。其中，所述配制反应液步骤中，所述浓硝酸的质量浓度为50wt%-70wt%，更优选为68wt%0其中，所述配制反应液步骤中，反应液II中的浓硝酸与浓硫酸的质量比优选1:1-1:10，进一步优选 1:1-1:5，更优选 1:2.3。`其中，所述配制反应液步骤中，反应液I中的咪唑与浓硫酸的质量比为1:1-1:10时，均可用浓硝酸与浓硫酸混合作为反应液II ;而当反应液I中的咪唑与浓硫酸的质量比为1:6-1:10时，除可用浓硝酸与浓硫酸混合作为反应液II，还可以直接使用浓硝酸作为反应液II。其中，所述配制反应液步骤中，反应液I与反应液II均在0-20°C的温度条件下配制的。其中，所述配制反应液步骤中，配制反应液I与配制反应液II先后顺序，即，可以先配制反应液I后配制反应液II，也可以先配制反应液II后配制反应液I。其中，所述制备4-硝基咪唑步骤中，所述泵包括:柱塞泵、隔膜泵、注射泵、蠕动栗。其中，所述制备4-硝基咪唑步骤中，所述泵I的流速优选20-100ml/min,进一步优选 70_80 ml/min,更优选 70 ml/min。其中，所述制备4-硝基咪唑步骤中，控制泵II的流速时，优选微反应器中的浓硝酸为咪唑的1.2-2.0当量，进一步优选1.3当量。其中，所述分离纯化步骤中，将为反应器中的反应液储存至储液罐中，保持温度为0-20°C，用氨水调节反应液的pH为8-9。其中，所述微反应器为连续式微反应器。一种由上述制备方法制得的4-硝基咪唑。其中，所述4-硝基咪唑的反应收率为84%_92%，纯度为99.3%~99.8%，产能为0.45kg/h ~1.57kg/h。本专利技术所述的4-硝基咪唑的制备方法在70°C以下反应缓慢，当温度升至100°C，反应剧烈引发，并放出大量的热，使反应的温度进一步上升，又由于单位时间内微反应器中的反应液的体积为64ml，避免了反应体系中大量混酸的蓄积，降低了反应的危险性，又微反应器比传统反应釜具有更好的传质传热效果，反应放出的热量及时被热交换器带走，因此反应过程中的温度几乎恒定不变。本专利技术中浓硝酸的使用量由咪唑的3-4当量减少到了1-3当量甚至更少，而反应的收率却从50%-78%提高到了 84%-92%。本专利技术的制备方法提高了浓硝酸的利用率，在反应过程中没有有毒气体(一氧化氮、一氧化二氮)的产生，生产更加环保。综上，本专利技术的有益效果是: 1、本专利技术所述4-硝基咪唑的制备方法使用咪唑1.0-3.0当量的浓硝酸进行反应，制备得到4-硝基咪唑，反应收率高，且生产过程中安全、温度易控制。2、反应的收率提高了。3、浓硝酸的利用率提高了，并且反应过程没有有毒气体的产生，更环保。【具体实施方式】下面结合实施例，对本专利技术作进一步地的详细说明，但本专利技术的实施方式不限于此。本专利技术所述的4-硝基咪唑按照以下方法进行测试: H本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种4‑硝基咪唑的制备方法，包括以下步骤：配制反应液步骤：分别配制以下反应液Ⅰ及反应液Ⅱ，配制反应液Ⅰ：将咪唑与浓硫酸按照质量比为1:1‑1:10混合，制得反应液Ⅰ，配制反应液Ⅱ：以浓硝酸作为反应液Ⅱ，或者是将浓硝酸与浓硫酸按照质量比为1:19‑9:1混合制得反应液Ⅱ；制备4‑硝基咪唑步骤：使用流速为1‑200ml/min的泵Ⅰ将反应液Ⅰ加入微反应器中，使用泵Ⅱ将反应液Ⅱ加入微反应器中，所述泵Ⅱ的流速根据泵Ⅰ的流速进行控制，使微反应器中的浓硝酸为咪唑的1.0‑3.0当量，加热至50‑150℃，反应完全后，冷却反应液，经过分离纯化步骤，得到4‑硝基咪唑步骤。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈兴，谢国斌，曾涛，袁杰，郭鹏，
申请(专利权)人：爱斯特成都医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51