从藤黄中提取的抗肿瘤化合物及其制备方法与用途技术

本发明专利技术涉及从藤黄中提取的抗肿瘤化合物及其制备方法与用途。所述化合物制法为：(1)取藤黄药材用乙酸乙酯提取，提取物经硅胶柱色谱分离，石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，得到11个组分A～K；(2)弃去油脂组分及藤黄酸组分，再经HPLC-PDA-MS去重复分析，得到重点组分I；(3)组分I再经硅胶柱色谱分离，氯仿-甲醇梯度洗脱，每30ml收集一个流分，根据TLC结果合并相同组分，得到流分I-3；(4)取I-3经反相RP-18色谱分离，乙腈-水梯度洗脱，每20ml收集一个流分，合并相同组分，得到亚流分I-3E；(5)I-3E经纯化、乙腈洗脱，得到本发明专利技术化合物。本发明专利技术所述化合物可用于肿瘤的治疗。

【技术实现步骤摘要】
从藤黄中提取的抗肿瘤化合物及其制备方法与用途
本专利技术涉及医药
，特别涉及一种从中药材藤黄中提取分离的化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的医药组合物，及使用所述化合物制备抗肿瘤药物的用途。
技术介绍
藤黄为藤黄科植物藤黄(GarciniahanburyiHookf.)的树干被割伤后流出的胶状树脂，又名海藤、玉黄、月黄、腊黄等。原产东南亚，我国部分地区如云南、广西、广东等地有引种栽培。藤黄始载于《海药本草》，其性寒，味酸、涩、辛，有毒，具有破血散结、解毒、止血、杀虫之功效，中医多用于治痈疽肿毒，顽癣恶疮，损伤出血，牙疳蛀齿，汤火伤。目前，已报道从藤黄中共分离和鉴定了二十余个化合物，大多为含桥环的呫吨酮(xanthone)类化合物，即藤黄酸类、莫里林类、藤黄素类，以及藤黄醛、白桦脂酸等等多种化合物。现代药理学研究表明，藤黄提取物具有广谱的抗菌活性，对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌等有较强抑菌作用。而且，药理实验和临床经验证明，其具有抗肿瘤作用，能够有效抑制肿瘤增殖，对多种肿瘤有显著疗效。专利技术人从藤黄中提取得到具有生物活性的本专利技术化合物，与藤黄酸相比具有更为优越的抗肿瘤活性。
技术实现思路
本专利技术提供了一种从藤黄中提取分离的具有生物活性的式(1)化合物，并提供了该化合物的制备方法以及制备治疗肿瘤药物的用途。式(1)化合物具有下式：本专利技术还提供了该式(1)化合物的制备方法，具体步骤为：(1)取藤黄药材用乙酸乙酯提取，提取物经硅胶柱色谱分离，石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，得到11个组分A～K；(2)弃去油脂组分A、B及藤黄酸组分D、E，经HPLC-PDA-MS分析，得到重点组分I；(3)组分I再经硅胶柱色谱分离，氯仿-甲醇梯度洗脱，每30ml收集一个流分，合并第11份至第16份洗脱液，流速为2mL/min，得到流分I-3；(4)取I-3经反相RP-18色谱分离，乙腈-水梯度洗脱，每20ml收集一个流分，合并第13份至第18份洗脱液，流速为2mL/min，得到亚流分I-3E；(5)I-3E经纯化、乙腈等度洗脱，得到式(1)化合物。优选的，步骤(1)中石油醚-乙酸乙酯按体积比50～0：1的比例进行梯度洗脱；更优选的，石油醚-乙酸乙酯分为六个梯度进行洗脱，分别为50：1，10：1，5：1，2：1，1：1，0：1。优选的，步骤(3)中氯仿-甲醇按体积比50～10：1的比例进行梯度洗脱；优选的，步骤(4)中乙腈-水按体积比40～90：60～10的比例进行梯度洗脱；更优选的，乙腈-水分为五个梯度进行洗脱，分别为40：60、50：50、60：40、80：20、90：10。优选的，步骤(5)中乙腈的浓度为80％～95％；更优选的，乙腈的浓度为80％～85％。专利技术人通过理化性质和现代波谱学手段(1H-NMR(图2)、13C-NMR(图3)、HR-ESI-MS、1H-1HCOSY和HSQC)对分离得到的化合物进行了结构鉴定，证实其为结构如式(1)所示的化合物。在一个方面，本专利技术的式(1)化合物可以用于治疗肿瘤疾病。专利技术人发现本专利技术化合物对肿瘤细胞具有广谱的抑制活性。所述肿瘤疾病包括选自以下组成的群组：神经胶质细胞瘤、肺腺癌和卵巢癌。另一个方面，本专利技术还提供了治疗肿瘤疾病的药物组合物，其包含治疗有效量的式(1)化合物，以及至少一种选自以下的医药学上可接受的非活性成分：医药学上可接受的稀释剂、医药学上可接受的赋形剂及医药学上可接受的载剂。附图说明图1为式(1)化合物结构式；图2为式(1)化合物的1H-NMR谱；图3为式(1)化合物的13C-NMR谱。具体实施方式化合物式(1)化合物具有以下结构：医药组合物／调配物适合的投药路径包括(但不限于)经口、静脉内、直肠、气雾剂、非经肠、眼部、肺部、经粘膜、经皮、阴道、耳部、经鼻、肌肉内注射、皮下注射及局部投药。另外，仅举例来说，非经肠传递包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接室内、腹膜内、淋巴内及鼻内注射。在某些实施例中，本文所述的化合物以局部而非全身性方式投与。在其它实施例中，本文所述的化合物以快速释放调配物形式、延长释放调配物形式或中间释放调配物形式提供。在其它实施例中，本文所述的化合物是局部投与。在一些实施例中，本文所述的化合物经调配为医药组合物。在特定实施例中，医药组合物按常规方式，使用一种或一种以上生理上可接受的载剂来调配，所述生理上可接受的载剂包含赋形剂及助剂，其有助于将活性化合物加工为可用于制药的制剂。适当调配物依赖于所选投药途径。医药组合物是指式(1)化合物与其它化学组分的混合物，所述化学组分如为载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂及／或赋形剂。在某些实施例中，医药组合物有助于向哺乳动物投与化合物。在一些实施例中，本文所述的化合物经调配以供经口投药。本文所述的化合物以口服剂型调配，仅举例来说，所述口服剂型包括片剂、粉剂、药丸、糖衣锭、胶囊、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液及其类似物。在一些实施例中，所述医药组合物是片剂、胶囊、注射用粉针剂、注射剂、滴丸剂和缓释片剂。在一个实施例中，将式(1)化合物调配于水溶液中。在特定实施例中，仅举例来说，水溶液选自生理相容性缓冲液，如汉氏液(Hank′ssolution)、林格氏液(Ringer′ssolution)或生理盐水缓冲液。在其它实施例中，式(1)化合物经调配用于经粘膜投药。在特定实施例中，经粘膜调配物包括适于欲渗透屏障的渗透剂。在本文所述的化合物经调配用于其它非经肠注射的其它实施例中，适当调配物包括水性或非水性溶液。在某些实施例中，通过混合一种或一种以上固体赋形剂与一种或一种以上本文所述的化合物，任选地研磨所得混合物并在必要时添加适合助剂后加工颗粒混合物以获得片剂或药丸来获得用于经口使用的医药制剂。具体来说，适当赋形剂为填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它物质，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。在特定实施例中，任选地添加崩解剂。仅举例来说，崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。口服剂型还包括由明胶制成的配合插入胶囊，以及由明胶与增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的软密封胶囊。在特定实施例中，配合插入胶囊含有活性成分与一种或一种以上填充剂的混合物。仅举例来说，填充剂包括乳糖、如淀粉等粘合剂及／或如滑石或硬脂酸镁等润滑剂，及任选使用的稳定剂。在其它实施例中，软胶囊含有一种或一种以上溶解或悬浮于合适液体中的活性化合物。仅举例来说，适当液体包括一种或一种以上脂肪油、液态石蜡或液态聚乙二醇。另外，任选地添加稳定剂。在其它实施例中，式(1)化合物是局部投与。可局部投与的组合物包括溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、药签、香膏、乳霜或软膏。在其它实施例中，式(1)化合物经调配以供吸入投药。适于吸入投药的各种形式包括(但不限于)气雾剂、喷雾或粉剂。为了使本领域的技术人员更好地理解本专利技术的技术方案，下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的详细说明。提供所述实例仅出于说明目的，且不欲限制本文提供的权利要求书的范围。实施例1本专利技术式(1)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(1)化合物： 。FSA0000098648860000011.tif

【技术特征摘要】
1.一种制备式(1)化合物的方法，其包含以下步骤：(1)取藤黄药材用乙酸乙酯提取，提取物经硅胶柱色谱分离，石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱，得到11个组分A～K；(2)弃去油脂组分及藤黄酸组分，经HPLC-PDA-MS分析，得到重点组分I；(3)组分I再经硅胶柱色谱分离，氯仿-甲醇梯度洗脱，每25～35ml收集一个流分，合并第11份至第16份洗脱液，流速为2mL/min，得到流分I-3；(4)取I-3经反相RP-18色谱分离，乙腈-水梯度洗脱，每15～25ml收集一个流分，合并第13份至第18份洗脱液，流速为2mL/min，得到亚流分I-3E；(5)I-3E经纯化、乙腈等度洗脱，得到式(1)化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(1)中石油醚-乙酸乙酯按体积比50～0：1的比...

【专利技术属性】
技术研发人员：萧伟，王振中，赵祎武，章晨峰，徐丰果，于丹，
申请(专利权)人：江苏康缘药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32