本发明专利技术涉及一种具有Syntaxin1A?H3结构域类似功能的小肽、含有该小肽的组合物及其应用，所述小肽选自：（a）Glu-Glu-Lys-Ala-Asp（b）Gla-Glu-Glu-Lys-Ala-Asp-Pro；或（c）Glu-Glu-Lys-Ala-Asn所示的氨基酸序列组成的小肽。该小肽能与GABA转运蛋白GAT-1结合，降低其对GABA的摄取功能，还能与Syntaxin1A竞争性结合SNAP-25，最终造成兴奋性神经递质的传递抑制，从而为预防或治疗因为神经信号传递活跃引起的疾病或状态提供了一种新的有效途径，可以应用于促进荷尔蒙分泌、治疗高血压药物以及减缓紧张、减少脂肪、减少皱纹和改善睡眠的保健品或化妆品。本发明专利技术的小肽对天然抑制通路进行调节，具有更安全高效的有利条件，还具有序列简单、合成方便等优势。
【技术实现步骤摘要】
一种多功能新型小肽、包含该肽的组合物及其应用
本专利技术涉及一种多功能新型小肽,具体地涉及一种具有SyntaxinlA H3结构域类似功能的小肽，还涉及含有该小肽的组合物以及该小肽或组合物在制备治疗或预防高血压、减少脂肪、改善皱纹、改善睡眠的药物、保健品或化妆品中的应用，属于生物医药
。
技术介绍
神经递质是指神经元在进行化学突触传递过程中，起信息传递的化学物质，神经递质在神经元细胞中合成，存储于神经末梢的突触小泡中，在外界刺激的作用下，一种称为N-乙基马来酸胺敏感因子附着蛋白受体(Soluble N-ethylmaleimide-sensitive factorattachment protein receptor proteins, SNARE)的蛋白刺激突触小泡,使其释放出神经递质，并经突触缝隙到达突触后膜，产生突触去极化电位或超极化电位，导致突触后神经兴奋性升高或降低。 SNARE是一类位于细胞器及膜泡膜上的跨膜蛋白家族，介导膜泡与靶膜的准确识别。SNARE复合体(SNARE complex)由两个位于细胞质膜上的定向SNARE蛋白(target-SNARE) SyntaxinlA、SNAP-25以及一个位于囊泡膜上的囊泡SNARE蛋白(vesicle-SNARE)VAMP-2三者组成。在参与神经递质传递过程中，SyntaxinlA和SNAP-25首先形成一个中间复合体，即定向SNARE复合体(target-SNARE complex),再与VAMP-2结合，形成SNARE复合体。从生理上来讲，皱纹的产生与面部肌肉纤维的紧张收缩有关。在外界作用下，SNARE受体刺激突触小泡，使其释放出乙酰胆碱、儿茶酚胺等兴奋性神经递质，促使肌肉发生收缩。而通过直接减少肌肉运动收缩或减弱神经递质对肌肉收缩的作用可以减少皱纹的产生或者消除已经生成的皱纹。当前已有部分开发的产品及其相关专利技术涉及通过阻断乙酰胆碱在神经-肌肉接头处的释放和抑制SNARE受体的合成，引起脸部肌肉组织的松弛，释放皱纹。如A型肉毒毒素(Botox)结合到神经元细胞膜，通过钙和pH依赖易位过程进入细胞，并以温度和锌离子依赖方式阻断SNARE位点，从而抑制了钙依赖性神经元的细胞释放神经递质，使得肌肉因没有接受到信息而不产生收缩。目前，Botox获美国食品和药品监督管理局(FDA)批准的适应症有:慢性偏头痛、腋下严重出汗(多汗症)、眼睑痉挛和斜视(眼肌异常症)、颈肌异常症、成人肢体痉挛、眉间皱纹和改善鱼尾纹线外观。其中用于治疗眉间皱纹和改善鱼尾纹线外观的Botox Cosmetic是FDA批准的唯一治疗药物。检索美国专利数据库，Allergan公司已为Botox的90多种潜在适应症申请了专利。虽然Botox除皱效果优异，但因其毒性强，只能在医嘱条件下谨慎使用，难以普及。因此另有公司试图合成与SNAP-25类似的小肽，以期达到与Botox相似的功效，如西班牙LipoTec公司的Agriline和法国Kappa Biotech公司开发的LETT ICELINE0该小肽是一种已肽物(Ac-EEMQRR-NH2)，模仿了 SNAP-25的末端链，可与SNAP-25竞争占有SNARE中的位置，从而抑制了钙依赖性儿茶酚胺从亲铬细胞中释放出来。虽然这类小肽效果较Botox弱,但临床研究证明连续使用30天10%浓度小肽可减轻皱纹30%左右。另一种生物活性肽来源自蜂毒、蛇毒、蟾毒等生物神经毒素，可迫使体内信号通路阻断，例如来自蝮蛇(Wagler)的Waglerin-1毒液是一个22-氨基酸肽选择性结合乙酰胆碱受体(nAChPs)。瑞士 Pentapharm公司合成的三肽模拟Waglerin -1的功能，已经以SYN-AKE上市，SYN-AKE作用于突触后膜，通过结合到nAChP的小亚单位达到阻止乙酰胆碱与受体结合的目的，从而抑制肌肉收缩，减少皱纹生成。 预计在未来数年中将会有更多的神经递质抑制剂被开发和应用。但是，目前已开发和申请专利的抑制剂主要是通过强烈阻断完整的神经细胞信号通路达到目的，因此可能会引起正常细胞的信号通路紊乱。而在机体中还存在着另一种天然的神经信号抑制通路，利用此通路，既可以达到抑制神经兴奋，阻止肌肉收缩的效果，又可以避免外在强制阻断信号通路的弊端。因此，开发天然神经信号抑制通路激活剂比开发兴奋神经递质抑制剂更为重要和安全。主要的神经递质包括乙酰胆碱、儿茶酚胺、谷基酸、多巴胺(DA)、5_羟色胺(5-HT)、Y-氨基丁酸(GABA)、P物质、和一氧化氮等。其中GABA和谷氨酸为抑制性神经递质，其他均为兴奋性神经递质。GABA是一种天然存在的非蛋白质氨基酸，是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经传递物质，约50%的中枢神经突触部位以GABA为递质。GABA可以快速穿透皮肤，抑制神经传递，释放皱纹，淡化细纹，增强肌肉本身的放松机能，从而具有减压美容的效果。另外，GABA作为一种抑制性神经递质，可抑制中枢神经系统过度兴奋，具有安定、促进放松和消除神经紧张的作用。当GABA作用于血管运动中枢时，可促进动脉血管扩张，进而有效降低血压。进入体内的GABA还能有效抑制血液中谷氨酸的脱羧作用，促进血氨转化为尿素排出体外，进而预防高血压。GABA作用于中枢神经时，能促进脂肪分解代谢，减少合成代谢，有效降低肝脏及血液中的甘油三酸酯(TG)含量，对降低体重及预防动脉硬化有效。但是，体内GABA的作用会受到机体自身终止途径的干扰，降低GABA的效果或者缩短GABA的有效作用时间。因此发展一种能可逆抑制GABA失效机制的物质并且适当增强GABA有效浓度对高效利用天然抑制途径具有重要意义。神经递质的作用可通过两个途径中止:一是再回收抑制，即通过突触前载体的作用将突触间隙中多余的神经递质回收至突触前神经元并贮存于囊泡；另一途径是酶解，如以多巴胺(DA)为例，它经由位于线粒体的单胺氧化酶(MAO)和位于细胞质的儿茶酚胺邻位甲基转移酶(COMT)的作用被代谢和失活。GABA的作用通过第一种途径中止。GABA转运蛋白(GABA transporter)会重摄取突触间隙中的GABA以终止突触的信号传递。SyntaxinlA及SNAP-25/SyntaxinlA复合体(即定向SNARE复合体)可以与位于神经元上的GABA转运蛋白GAT-1(GABAtransporter-1)亚型直接结合,从而抑制它的重摄取功能。SNAP-25与SyntaxinlA结合SyntaxinlA与GAT-1的相互作用，从而显著增强了SyntaxinlA介导的对GAT-1重摄取功能的抑制。例如，一氧化氮(NO)促进的SyntaxinlA与SNAP-25结合以及SNARE复合体形成能够加强SyntaxinlA与GAT-1的相互作用，从而抑制GAT-1对GABA的重摄取。
技术实现思路
为了克服现有技术中的神经递质抑制剂毒性强的缺点，本专利技术人对抑制性神经递质GABA的信号通路进行了深入研究，最终设计出了一种具有SyntaxinlA H3结构域类似功能的小肽，实现了对GABA的再回收抑制。因此，本专利技术的目的在于提供一种具有SyntaxinlA H3结构域类似功能的小肽。本专利技术的另一目的在于本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有Syntaxin?1A?H3结构域类似功能的小肽，其中所述小肽为：（a）Glu?Glu?Lys?Ala?Asp所示的序列组成的小肽；（b）Gla?Glu?Glu?Lys?Ala?Asp?Pro所示的序列组成的小肽；或（c）Glu?Glu?Lys?Ala?Asn所示的序列组成的小肽。
【技术特征摘要】
1.一种具有Syntaxin 1A H3结构域类似功能的小肽,其中所述小肽为: (a)Glu-Glu-Lys-Ala-Asp所示的序列组成的小肽； (b)Gla-Glu-Glu-Lys-Ala-Asp-Pro所示的序列组成的小肽；或 (c)Glu-Glu-Lys-Ala-Asn所示的序列组成的小肽。2.一种具有Syntaxin 1A H3结构域类似功能的小肽,其中所述小肽为: Ca)权利要求1中任一氨基酸序列经过修饰所得到的功能等同的小肽衍生物； (C)权利要求1中任一氨基酸序列经过一个或多个氨基酸残基的取代、缺失或添加所形成的功能等同的衍生小肽。3.一种用于预防或治疗由于Syntaxin 1A与SNAP-25或GAT-1结合效率而引起的疾病或状态的组合物，所述组合物包含如权利要求1或2中任一所述的具有Synt...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵伟，李波，
申请(专利权)人：广州健坤生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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