【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】17-己酸羟孕酮(17-HPC)的肺部递送相关申请的交叉引用本申请是目前悬而未决的、2011年2月7日提交的美国专利申请号13/021，950的分案申请(Continuation-1n-Part application),并要求2011年2月7日提交的PCT国际专利申请号PCT/US11/23917和2010年2月8日提交的美国临时专利申请N0.61/302，325的的利益，其全部内容将引入本文作为参考。专利
因为缺乏有效的治疗手段，糖皮质激素不敏感性是用糖皮质激素治疗的疾病/病症中很难控制的问题。本专利技术特别地涉及包括孕酮比如17α-己酸羟孕酮(17-HPC)的吸入制剂；和用于给药作为糖皮质激素增敏剂的孕激素来恢复皮质类固醇敏感性或逆转糖皮质激素不敏感性或增强糖皮质激素敏感性，以便治疗一种或多种与糖皮质激素不敏感性相关的疾病或状况的方法和试剂盒。例如，本专利技术涉及这逆转受试者中糖皮质激素不敏感性的吸入制剂和方法，所述受试者没有月经周期相关病情恶化或对自身激素，特别是黄体酮，过敏的病史，比如，月经前的或月经后的症状恶化，例如，月经前的特应性皮炎恶化或月经前的哮喘加重，并且显示出对糖皮质激素治疗相对或完全难控制的反应，例如糖皮质激素耐受性。本专利技术的制剂、方法和试剂盒提供了对于皮质类固醇依赖或肾上腺皮质激素耐受或对皮质类固醇不反应或不耐受的受试者给药性激素。专利技术背景糖皮质激素是各种免疫炎症和变应性疾病的一线治疗药物。例如，自身免疫疾病包括影响约5%美国人群的70种慢性病症，并且包括最主要在女性(>80%)中出现的那些，比如舍格伦综合征、S...
【技术保护点】
用于吸入递送的药物组合物，其包括：包含治疗有效量的作为糖皮质激素敏化剂的至少一种类固醇激素(孕激素)和至少一种可药用赋形剂的粉末混合物，其中所述至少一种类固醇激素(孕激素)在所述粉末混合物中具有的粒径分布范围为约1纳米至约10微米。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.07.01 US 13/174,9391.用于吸入递送的药物组合物，其包括:包含治疗有效量的作为糖皮质激素敏化剂的至少一种类固醇激素(孕激素)和至少一种可药用赋形剂的粉末混合物，其中所述至少一种类固醇激素(孕激素)在所述粉末混合物中具有的粒径分布范围为约I纳米至约10微米。2.权利要求1的药物组合物，其中所述至少一种类固醇激素包括17α-己酸羟孕酮(17-HPC)。3.权利要求1的药物组合物，其中所述组合物具有物理混合物的形式。4.权利要求1的药物组合物，其中所述至少一种可药用赋形剂包括乳糖。5.权利要求1的药物组合物,其中所述组合物包括约5至约50重量％的赋形剂。6.权利要求1的药物组合物，其中所述赋形剂具有的粒径分布为约15微米至约500微米。7.权利要求1的药物组合物，其中所述用于吸入递送的组合物是通过喷雾剂、密封包装、喷雾器或吸入器中的粉末混合物来给药。8.权利要求2的药物组合物，其中所述用于吸入递送的组合物包括包含以适于干粉吸入的干填充粉末(dry bulking powder)存在的、粒径范围减小为约0.001微米至约10微米之后的17-HPC的基本上干粉末，其中可以通过在有表面活性剂或无表面活性剂下、在水中研磨获得疏水性17-HPC的粒径减小，其中在没有改变其基本晶体结构和没有产生任何另外的杂质下获得17-HPC的粒径减小。9.权利要求1的·药物组合物，其中所述用于吸入递送的组合物包括适于喷雾的混悬剂。10.权利要求1的药物组合物，其中所述用于吸入递送的组合物包括适用于计量剂量吸入器的气溶胶喷射剂。11.权利要求2的药物组合物，其中所述用于吸入递送的组合物的特征在于范围为约15至约600微克的细颗粒剂量的17-HPC，其中较小的粒径与较大的细颗粒剂量相关，进一步其中所述组合物的特征在于近似混合均匀性具有的相对标准偏差小于约5%，进一步其中所述用于吸入递送的组合物具有约30%以上的细颗粒成分。12.用于吸入递送的药物组合物，其包括:包含治疗有效量的至少一种作为糖皮质激素增敏剂的类固醇激素(孕激素)和至少一种可药用赋形剂，其中所述至少一种类固醇激素(孕激素)在所述粉末混合物中具有的粒径分布范围为约I纳米至约10微米，其中所述组合物具有物理混合物的形式，且包含约5至约50重量％的赋形剂，并且进一步其中所述赋形剂具有的粒径分布为约15至约500微米。13.一种用于治疗受试者中糖皮质激素不敏感性、恢复皮质类固醇敏感性、增强糖皮质激素敏感性或逆转糖皮质激素不敏感性的方法，所述受试者患有皮质类固醇依赖或肾上腺皮质激素耐受性或对皮质类固醇无反应或不耐受，所述方法包括向显示出一种或多种糖皮质激素不敏感性相关病症的受试者给药包含作为糖皮质激素增敏剂的类固醇激素(孕激素)的权利要求1的药物组合物，其中受试者没有月经周期相关病情恶化的病史，并且其中所述糖皮质激素不敏感性相关病症包括当类固醇治疗不能获得疾病控制或不能有效或不耐受或对皮质类固醇有依赖性及其组合时所出现的一系列的免疫炎症病症/失调。14.一种用于治疗糖皮质激素不敏感性相关疾病、或失调、或症状的方法，所述方法包括:向显示出糖皮质激素不敏感性的受试者给药包含作为糖皮质激素增敏剂的类固醇激素(孕激素)的权利要求1的药物组合物,其中所述糖皮质激素不敏感性包括皮质类固醇依赖性或肾上腺皮质激素耐受性或对皮质类固醇无反应或不耐受，并且其中所述受试者没有月经周期相关病情恶化的病史。15.权利要求14的方法，其中使用糖皮质激素增敏剂的作用包括，但不限于，皮质类固醇依赖性的节制类固醇疗法的患者，对皮质类固醇的较好应答或耐受性，使用较低剂量的皮质类固醇获得功效，防止个体因回应抗原暴露、感染、使用或刺激物而发展为难控制的或耐受的或病情恶化的危险中，获得最佳免疫功效，类固醇可以减量或停药变得容易操作，或降低长期给药皮质类固醇的不耐受性，降低发展为皮质类固醇相关不利事件比如机会感染和骨丢失的危险，及其组合。16.一种用于恢复皮质类固醇敏感性或逆转糖皮质激素不敏感性或增强糖皮质激素敏感性来治疗一种或多种糖皮质激素不敏感相关病症的方法，所述病症选自当治疗变得无效或不耐受或对皮质类固醇有依赖性或无反应或难控制及其组合时采用糖皮质激素治疗的大量肾上腺皮质激素耐受性疾病和免疫炎症病症，所述方法包括向没有月经周期相关病情恶化病史的受试者给药包含类固醇激素的药物组合物，其中所述受试者显示出一种或多种选自下述的糖皮质激素不敏感性相关疾病、失调或状况:吸烟相关肺疾病比如慢性阻塞性肺病、哮喘、慢性支气管炎、肺气肿、流行性感冒、急性非流感性呼吸道疾病、肺炎、结核病、肺癌、间质性肺病，包括呼吸性细支气管炎、脱屑性间质肺炎、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症和混合肺纤维化和肺气肿(CPFE)、糖皮质激素耐受性哮喘、难控制的类风湿性关节炎、难控制的炎症性肠病、急性呼吸窘迫综合征、间质性肺纤维化、囊性纤维化病、难控制的溃疡性结肠炎、患有严重克隆病的儿童、皮质类固醇难控制的哮喘、皮质类固醇难控制的脱屑性间质性肺炎、难控制的炎症肌病、难控制的重症肌无力、难控制的寻常天疱疮、甲氨蝶呤-难控制的RA患者、难控制的肾病综合征、难控制的多发性硬化症、难控制的口炎性腹泻样病、类固醇-耐受性结节病、难控制的寻常天疱疮的粘膜损伤、难控制的Schni tz I er综合征、头颈的耐受性皮炎、重度难控制的特应性皮炎、难控制的特发性血小板减少症紫癜、难控制的眼眶肌炎、难控制的或复发性的淋巴瘤、患有脓毒病或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和相对肾上腺机能不全的垂危患者、酒渣鼻、多肌痛风湿病、巨细胞性动脉炎、多发性肌炎、皮肌炎、Kawasaki综合征、传染性神经元炎、慢性炎症脱髓鞘多神经病、多病灶运动神经病、全身肌强直综合征(Stiff m an syndrome)、皮质类固醇依赖性系统性红斑狼疮、皮质类固醇依赖性多发性硬化症、有症状的皮质类固醇依赖性哮喘、原发性舍格伦综合征、全身性血管炎、多发性肌炎、器官移植、移植物抗宿主反应疾病、炎症疾病、自身免疫疾病、过度增殖性疾病、狼疮、骨关节炎、鼻-鼻窦炎、多发性结节性动脉炎、眶坏死性肉芽肿病、巨细胞性动脉炎、变应性鼻炎、荨麻疹、遗传性血管性水肿、腱炎、滑囊炎、自身免疫慢性活动性肝炎、肝硬化、移植排斥反应、银屑病、皮炎、恶性肿瘤、白血病、骨髓瘤、淋巴瘤、急性肾上腺机能不全、风湿热、肉芽肿病、免疫增殖/细胞凋亡、下丘脑-垂体肾上腺(HPA)轴抑制和调节、皮质醇增多症、Thl/Th2细胞因子平衡的调节、慢性肾病、脊髓损伤、脑水肿、血小板减少症、Little’s综合征、阿狄森病、自身免疫性溶血性贫血、葡萄膜炎、寻常天疱疮、鼻息肉、脓毒病、细菌感染、病毒感染、立克次氏体感染、寄生虫感染、II型糖尿病、肥胖症、代谢性综合征、抑郁、精神分裂症、情感障碍、柯兴综合征、焦虑、睡眠障碍、记忆和学习增强、糖皮质激素-诱导的青光眼、特应性皮炎、药物过敏性反应、血清病、疱疹样大疱性皮炎、接触性皮炎、剥脱性红皮病、蕈样肉芽肿病、天疱疮、非化脓性甲状腺炎、交感性眼炎、葡萄膜炎、对局部类固醇无反应的眼部炎症病症、过敏性支气管肺曲霉病、当同时使用合适的化疗时暴发性或散布性肺结核、超敏感性肺炎、具有组织性肺炎的特发性闭塞性细支气管炎、特发性嗜酸细胞性肺炎、特发性肺纤维化、在也正在用合适的抗-PCP抗生素治疗的HIV (+)个体中出现的与低氧相关的卡氏肺囊虫病(PCP)、肾脏综合征中利尿或蛋白尿的症状缓解、没有特发型或由于红斑狼疮引起的尿毒症、强直性脊柱炎、多肌痛风湿病、银屑病关节炎、复发性多软骨炎、涉及神经系统或与心肌相关的旋毛虫病、及结核性脑膜炎。17.权利要求13的方法，其进一步包括评价受试者是否显示出一种或多种糖皮质激素不敏感性相关疾病、失调或状况。18.权利要求13的方法，其中所述类固醇激素为孕激素。19.权利要求13的方法，其中所述药物组合物旨在用于抑制或延迟疾病或失调的发生，降低复发的风险，完全或部分减少症状或疾病状态，缓解、改善、减轻或治愈疾病、失调或症状。20.权利要求13的方法，其中所述受试者为任何年龄的男性或女性，并且显示出一种或多种糖皮质激素不敏感性相关疾病、失调或症状。21.权利要求13的方法，其中所述药物组合物为每日给药。22.权利要求13的方法，其中根据选自给药间隔少于一周、每周一次或每周多于一次的剂量给药方案给药所述药物组合物。23.权利要求22的方法，其中所述间隔选自每天一次、每天两次、每天三次、每天至多24次和连续输注。24.权利要求22的方法，其中所述间隔选自每隔一周一次、每月一次、每两个月一次和每三个月一次。25.权利要求13的方法，其中所述药物组合物为每月给药一次。26.权利要求13的方法，其中所述药物成分是通过选自下述的方法之一系统地或局部地递送给药:肠胃外、静脉内、肺部、口服、直肠、口腔、透皮、阴道内递送、局部应用、局部施用、贮库注射、皮下、腹膜内、动脉内和肌肉注射。27.权利要求26的方法，其中透皮递送给药选自贴剂、乳膏剂、凝胶和喷雾剂的制剂。28.权利要求26的方法，其中阴道内递送给药选自栓剂、凝胶和乳膏剂的制剂。29.权利要求26的方法，其中肺部药物递送给药选自医用气雾剂和吸入剂递送装置的制剂。30.权利要求13的方法，其中所述孕激素为孕酮。31.权利要求13的方法，其中所述孕激素选自黄体酮、反孕酮、黄体酮衍生物、17 a-OH-黄体酮衍生物(孕烧和孕诺烧(norpregnanes))、19_去甲孕酮衍生物、19-去甲睾酮衍生物(雌留烷(estranges)和留烷(gonanes))、螺留内酯衍生物、及其组合。32.权利要求13的方法，其中所述孕激素选自17α-羟孕酮或其衍生物、天然黄体酮、地屈孕酮或其衍生物或代谢产物、美罗孕酮或其衍生物或代谢产物、甲羟孕酮或其衍生物或代谢产物、甲地孕酮或其衍生物或代谢产物、氯地孕酮或其衍生物或代谢产物、环丙孕酮或其衍生物或代谢产物、孕诺酮或其衍生物或代谢产物、诺美孕酮或其衍生物或代谢产物、地美孕酮或其衍生物或代谢产物、普美孕酮或其衍生物或代谢产物、nestorone或其衍生物或代谢产物、曲美孕酮或其衍生物或代谢产物、炔诺酮、炔诺酮或其衍生物或代谢产物、利奈孕酮或其衍生物或代谢产物、炔诺醇或其衍生物或代谢产物、双乙酸盐、炔诺孕酮或其衍生物或代谢产物、左炔诺孕酮或其衍生物或代谢产物、去氧孕烯或其衍生物或代谢产物、依托孕烯(3-酮基去氧孕烯)或其衍生物或代谢产物、孕二烯酮或其衍生物或代谢产物、诺孕酯或其衍生物或代谢产物、诺孕曲明(norelgestromin, 17-脱乙酰基诺孕酯)或其衍生物或代谢产物、地诺孕素或其衍生物或代谢产物、屈螺酮或其衍生物或代谢产物、炔诺酮或其衍生物或代谢产物；异炔诺酮或其衍生物或代谢产物、炔诺孕酮或其衍生物或代谢产物、屈螺酮或其衍生物或代谢产物或其衍生物、依托孕烯或其衍生物或代谢产物、19-去甲睾酮或其衍生物或代谢产物、地诺孕素或其衍生物或代谢产物、异炔诺酮或其衍生物或代谢产物、环丙孕酮或其衍生物或代谢产物、替勃龙或其衍生物或代谢产物、19-去甲孕酮或其衍生物或代谢产物，及其组合。33. 权利要求32的方法，其中所述孕激素的衍生物选自胺盐、碱金属盐、过渡金属盐、其它金属盐、无机酸盐、有机酸盐、酯、烯醇醚或酯、酸、碱、溶剂化物、水合物或成药制剂的前药。34.权利要求33方法，其中所述17α -羟孕酮的衍生物为17 α -羟孕酮的羧酸酯。35.权利要求33的方法，其中甲羟孕酮的衍生物为醋酸甲羟孕酮，甲地孕酮的衍生物为醋酸甲地孕酮，氯地孕酮的衍生物为醋酸氯地孕酮，环丙孕酮的衍生物为醋酸环丙孕酮，孕诺酮的衍生物为己酸孕诺酮，诺美孕酮的衍生物为醋酸诺美孕酮，炔诺酮的衍生物为醋酸炔诺酮，炔诺醇的衍生物为双醋炔诺醇。36.权利要求13的方法，其中所述孕激素是在给药糖皮质激素之前、同时或之后给药。37.权利要求13的方法，其中所述糖皮质激素选自氢化可的松(皮质醇)、醋酸可的松、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、帕拉米松、氟替卡松、醋酸氟氢可的松、醋酸脱氧皮质酮(DOCA)、氟泼尼龙、丙酸氟替卡松、布地奈德、二丙酸倍氯米松、氟尼缩松和醋酸曲安奈德。38.权利要求13的方法，其进一步包含一种或多种额外的治疗，用于恢复皮质类固醇敏感性或逆转糖皮质激素不敏感性或增强糖皮质激素敏感性以治疗一种或多种糖皮质激素不敏感性相关病症。39.权利要求38的方法，其中一种或多种额外的治疗选自雄激素、雌激素、免疫抑制剂或免疫调节剂、钙调神经磷酸酶抑制剂、Ρ38ΜΑΡ激酶抑制剂、JNK抑制剂、维生素D、MIF抑制剂、组蛋白脱乙酰-2活化剂、茶碱、磷酸肌醇-3-激酶-δ抑制剂、抗氧剂、iNOS抑制剂、毒蕈碱性受体拮抗剂、支气管扩张药、长效β-激动剂、抗白细胞三烯、抗胆碱能药、窄谱激酶抑制剂、P-糖蛋白抑制剂、及其组合。40.权利要求38的方法，其中所述孕激素的给药是在给药选自下述试剂之前、同时或之后:脱氢表雄酮(DHEA)、雌二醇、环胞菌素、甲氨蝶呤、金、6-巯基嘌呤、英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、静脉内免疫球蛋白、美泊利单抗、环孢素、他克莫司、Ρ38ΜΑΡ激酶抑制剂、JNK抑制剂、维生素D、MIF抑制剂、组蛋白脱乙酰-2活化剂、茶碱、磷酸肌醇-3-激酶-δ抑制剂、抗氧剂、iNOS抑制剂、毒蕈碱性受体拮抗剂、支气管扩张药、长效β-激动剂、抗白细胞三烯、抗胆碱能药、窄谱激酶抑制剂、P-糖蛋白抑制剂、及其组合。41.权利要求13的方法，其中所述药物组合物是经由口服摄取给药至受试者，进一步其中所述组合物包含每日口服给予的约0.0Ol至100mg/kg体重的孕激素。42...
【专利技术属性】
技术研发人员：李长青，杜涛，
申请(专利权)人：美国普瑞德制药有限公司，
类型：
国别省市：
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