用于改变XLHED表型的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及临时施用EDA激动剂、尤其EDI200的方法，所述方法与形成任何EDA依赖性结构如外胚层附属物所需要的最佳治疗反应窗口相关。使用所述方法可以设计靶向治疗给药和施用方案，以便校正或改变与遗传病、尤其XLHED相关的异常表型。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于改变XLHED表型的组合物和方法序列表的引用本申请随电子格式的序列表一起提交。该序列表以2012年5月10日创建的大小为3，610比特且名称为2003.1000PCT_SEQLST.txt的文件提供。电子格式的序列表中的信息通过引用的方式完整并入本文。相关申请的交叉引用本申请要求2011年5月13日提交的美国临时申请号61/485，677的优先权，所述文献的内容通过引用方式完整并入本文。
本专利技术涉及用于改变和/或调节经诊断患有或患有XLHED的个体的表型的组合物、方法、测定法和试剂盒。技术背景X-连锁少汗性外胚层发育不良(XLHED)是在人、狗、小鼠和牛中鉴定的疾病。一小组人疾病已经归因于EDA基因(前称为EDl)的缺陷，所述EDA基因编码外异蛋白(EDA，亚型EDA-A1)，该蛋白已经显示参与早期发育期间毛囊和齿胚的形态发生。该疾病的表型是毛发稀疏或无发、齿丢失和/或畸形、外分泌腺发育不全、复发性良性感染和支气管炎和肺炎易感性增加(Reed等人，1970 ；Nordgarden等人，2001)。由于不能出汗而造成发热,在患病儿童中存在显著的发病率和死亡率。显著的发病率包括呼吸道感染风险增加、因干眼所致的眼病以及因齿异常(出牙迟延、锥形齿冠(钉型牙)和少牙畸形)导致的咀嚼困难、生长迟缓、不良外观和言语障碍。首个XLHED模型在选自大规格黑6品系的小鼠中鉴定得到，这导致自发产生具有异常毛发和齿发育的后代。受影响的动物(命名为“虎斑小鼠”，原因是杂合子雌性的皮毛图案类似于虎斑猫)缺少功能性EDA蛋白质，这是由于EDA中存在移码突变，而所述移码突变导致缺少对正常齿、毛发和汗腺形成至关重要的受体结合和信号传导所必需的结构域(Ferguson等人，1997 ;Srivastava等人，1997)。因此,这些小鼠在尾部上没有汗腺和毛发。虎斑小鼠是目前广泛使用的XLHED模型。专利技术简沭TNF家族配体外异蛋白A(EDA)及其受体EDAR是皮肤附属物如毛发、牙齿和外分泌汗腺正确发育所需要的。“功能丧失性”EDA突变造成X-连锁少汗性外胚层发育不良(XLHED)，这是一种可以通过及时施用重组EDA在小鼠和狗中改善的病状。根据本专利技术，提供用于临时施用EDA激动剂、尤其EDI200的方法，所述方法与形成任何EDA依赖性结构如外胚层附属物所需要的治疗反应窗口相关。不同的EDA依赖性结构可以在不同的时间点诱导，并且可能需要不同的剂量或暴露时间。有趣地，一些结构可以在其正常发育时间后多达几日才诱导。当出于治疗目的而考虑EDAR激动剂时，这种性质非常重要。在一个实施方案中，重组形式的EDA-Al (本文中称作EDI200、Fc:EDAl或Fc-EDA)用来校正哺乳动物胎儿中以及出生后的表型异常，所述重组形式的EDA-Al由与免疫球蛋白的一部分融合的该蛋白质的胞外结构域组成。EDI200含有EDA信号传导所需要的正常活性形式的受体结合结构域。作为对照，将EDAR-Fc (由与免疫球蛋白的Fe部分融合的EDA受体的胞外结构域组成的重组蛋白)用作EDI200的抑制剂，旨在控制体内EDI200活性的持续期。现已证明，哺乳动物中存在EDA受体(EDAR)表达期，并且对于施用EDI200 (FciEDAI)以便校正与缺少EDA信号传导相关的异常表型(如XLHED患者中所见的那些)，存在独特的功效窗口。【附图说明】图1是拍摄WT和虎斑小鼠的3x3组照片，所述照片显示当子宫内治疗小鼠时，拯救了针毛。小图A:对妊娠第Ell.5、Ε13.5、Ε14.5、Ε16.5、Ε17.5日的EDA缺陷型怀孕虎斑小鼠或在Pl(出生日)、P2、P3、P4或P5的新生虎斑乳鼠以lmg/kg静脉内(母体中)或腹内(新生鼠中)施用EDI200，24小时后，以30mg/kg施用EDAR-Fc以阻断剩余的EDI200。在断奶时，对受治母鼠的乳鼠或受治乳鼠分析针毛的存在(箭头)。出于比较，显示未治疗的WT和虎斑对照。在图片顶部显示治疗的时程。显示相对于针毛诱导而言最相关的治疗时程。小图B:结果的图示。虎斑小鼠中皮肤衍生附属物的EDA依赖性发育的相关时期以24小时时间划分(矩形)，显示胚妊娠日(E11.5、E12.5等)和出生后日(P1、P2等，以Pl作为出生日)时间。矩形中的指征指回复虎斑表型的程度(:无回复(reversion)，像虎斑一样；+: —些回复；++:大幅回复，类似于WT ；nd:未测定)。上方曲线代表推断的用于虎斑小鼠中针毛形成的治疗机会窗口。图2是拍摄WT和虎斑小鼠的3x3组照片，所述照片显示当子宫内和出生后治疗小鼠时拯救了汗腺。小图A:对妊娠第Ell.5、E13.5、E14.5、E16.5、E17.5日的EDA缺陷型怀孕虎斑小鼠或在Pl(出生日)、？243、？4或？5的新生虎斑乳鼠以lmg/kg静脉内(母体中)或腹内(新生鼠中)施用EDI200，24小时后，以30mg/kg施用EDAR-Fc以阻断剩余的EDI200。在断奶时，使用碘/淀粉出汗试验，对受治母鼠的乳鼠或受治乳鼠分析汗腺的存在。将汗腺开口可视化为黑色点。出于比较，显示未治疗的WT和虎斑对照。在图片顶部显示治疗的时程。显示相对于汗腺诱导而言最相关的治疗时程。小图B:结果的图示。虎斑小鼠中皮肤衍生附属物的EDA依赖性发育的相关时期以24小时时间划分(矩形)，时间以胚妊娠日(E11.5、E12.5等)和出生后日(P1、P2等，以Pl作为出生日)显示。矩形中的指征指回复虎斑表型的程度(:无回复，像虎斑一样；+: —些回复；++:大幅回复，类似于WT ；nd:未测定)。上方曲线代表用于虎斑小鼠中汗腺形成的推断的治疗机会窗口。图3是拍摄WT和虎斑小鼠的3x3组照片，所述照片显示当子宫内和出生后治疗小鼠时拯救了尾毛。小图A:对妊娠第Ell.5、E13.5、E14.5、E16.5、E17.5日的EDA缺陷型怀孕虎斑小鼠或在Pl(出生日)、？243、？4或？5的新生虎斑乳鼠以lmg/kg静脉内(母体中)或腹内(新生鼠中)施用EDI200，24小时后，以30mg/kg施用EDAR-Fc以阻断剩余的EDI200。在断奶时，使用碘/淀粉出汗试验，对受治母鼠的乳鼠或受治乳鼠分析汗腺的存在。出于比较，显示未治疗的WT和虎斑对照。在图片顶部显示治疗的时程。显示相对于尾毛诱导而言最相关的治疗时程。小图B:结果的图示。虎斑小鼠中皮肤衍生附属物的EDA依赖性发育的相关时期以24小时时间划分(矩形)，时间以胚妊娠日(E11.5、E12.5等)和出生后日(P1、P2等，以Pl作为出生日)显示。矩形中的指征指回复虎斑表型的程度无回复，像虎斑一样；+: —些回复；++:大幅回复，类似于WT ；nd:未测定)。上方曲线代表推断的用于虎斑小鼠中尾部背侧和腹侧上尾毛形成的治疗机会窗口。图4是拍摄WT和虎斑小鼠的一组照片，所述照片显示可以在延迟几日情况下诱导尾毛。小图A:从出生(Pl)至断奶(P21)每日拍摄WT小鼠尾部的图片。尾部背面和腹面分别在左手侧和右手侧。尾部背面上的毛发首先在P6出现(箭头)。仅显示最相关的时间。小图B:从出牛.(Pl)至断奶(P21)每日拍摄在Pl用EDI200治疗并且24小后施用过量EDAR本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种改变哺乳动物生物体中外胚层发育不良的一个或多个表型表现的方法，所述哺乳动物生物体经诊断患有或疑似患有外胚层发育不良，所述方法包括向所述哺乳动物生物体施用包含EDI200的药物组合物，其中所述外胚层发育不良的表型表现选自：牙齿丢失、牙齿形状异常、汗腺的形态异常或缺少汗腺、缺少睑板腺、缺少上呼吸道腺体、缺少皮脂腺、缺少唾液腺、缺少各种类型的毛发或各种类型的毛发形态异常和脱发，并且其中施用在所述哺乳动物生物体的妊娠期间进行。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.05.13 US 61/485,6771.一种改变哺乳动物生物体中外胚层发育不良的一个或多个表型表现的方法，所述哺乳动物生物体经诊断患有或疑似患有外胚层发育不良，所述方法包括向所述哺乳动物生物体施用包含EDI200的药物组合物，其中所述外胚层发育不良的表型表现选自:牙齿丢失、牙齿形状异常、汗腺的形态异常或缺少汗腺、缺少睑板腺、缺少上呼吸道腺体、缺少皮脂腺、缺少唾液腺、缺少各种类型的毛发或各种类型的毛发形态异常和脱发，并且其中施用在所述哺乳动物生物体的妊娠期间进行。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述外胚层发育不良是少汗性外胚层发育不良。3.根据权利要求2所述的方法，其中通过治疗母体向所述生物体施用包含EDI200的药物组合物。4.根据权利要求3所述的方法，其中通过选自子宫内注射、静脉内注射或动脉内注射的方法以肠胃外方式治疗母体。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述药物组合物在妊娠期间选...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕斯卡·施耐德，克里斯蒂娜·科瓦尔奇克，
申请(专利权)人：安迪穆医药有限公司，
类型：
国别省市：