用于治疗高钾血症的微孔性的硅酸锆制造技术

本发明专利技术涉及新的微孔性的硅酸锆组合物，其被配制以从胃肠道以提高的速度除去毒素、例如钾离子，而不引起不期望的副作用。设计了优选的制剂，以避免患者尿液的pH的增加和/或避免颗粒可能进入患者的血流。还公开了用于制备显示提高的钾交换容量水平的UZSi-9的高纯度结晶的方法。这些组合物尤其可用于高钾血症的治疗性治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗高钾血症的微孔性的硅酸锆专利技术背景(1)专利
本专利技术涉及新的微孔性的硅酸锆组合物，其被配制以从胃肠道以提高的速度除去毒素、例如钾离子或铵离子，而不引起不期望的副作用。设计了优选的制剂，以避免颗粒可能进入患者的血流和患者的尿的PH的可能的增加。这些组合物尤其可用于高钾血症的治疗性治疗。还公开了具有提高的纯度和钾交换容量(KEC)的微孔性的硅酸锆组合物和用于制备所述微孔性的硅酸锆组合物的方法和装置。(1)相关领域描述急性高钾血症是由提高的血钾水平导致的严重的危及生命的病症。钾是普遍存在的离子，参与多种人体内的过程。它是最丰富的细胞内阳离子，且对于众多生理过程而言至关重要，包括细胞膜电位的保持、细胞体积的自身稳定和动作电位传导。其主要的膳食来源为蔬菜(西红柿和马铃薯)、水果(橙、香蕉)和肉。血浆中正常的钾水平为3.5-5.0mmol/1，肾是钾水平的主要的调节器。肾的钾消除是被动的(通过肾小球)，伴随近端小管和享勒袢的升支中的主动重吸收。在远端小管和集合管中有钾的主动排除，这两种过程均受醛固酮控制。增加的细胞外钾水平导致细胞的膜电位的去极化。这种去极化打开一些电压门控钠通道，但不足以产生动作电位。在短期的时间之后，打开的钠通道失活，并变得具有不应性，增加了产生动作电位的阈值。这造成神经肌肉-的、心脏的-和胃肠道的器官系统的损害，且这种损害是高钾血症时所观测到的症状的原因。其中最重要的问题是对心脏系统的影响，其中心脏传导的损害可以导致致命的心律失常诸如心搏停止或心室纤维性颤动。由于致命的心律失常 的可能性，高钾血症表示必须立即纠正的急性代谢性急症。当有过量的血清钾(经口摄入、组织分解)产生时，可出现高钾血症。作为高钾血症的最常见原因的无效消除可以是激素的(当在醛固酮缺乏时)、药理学的(使用ACE-抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂治疗)，或更常见的是由于肾功能降低或晚期心力衰竭。高钾血症最常见的原因是肾机能不全，且肾衰竭程度和血清钾(S-K)水平之间有密切的联系。此外，多种不同的常用药物引起高钾血症，诸如ACE-抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、保钾利尿剂(例如阿米洛利、螺内酯)、NSAID(诸如布洛芬、萘普生、塞来考昔)、肝素和某些细胞毒药物和/或抗生素药物(诸如环孢菌素和甲氧苄啶)。最后，受体阻断剂、地高辛或琥珀酰胆碱是高钾血症的另外的众所周知的原因。此外，严重程度的充血性心脏病、大面积受伤、烧伤或血管内溶血引起高钾血症，代谢性酸中毒(最常为糖尿病酮症酸中毒的部分)也可引起闻钟血症。高钾血症的症状为有些非特异性，且一般包括不适、心悸和肌无力或心律失常的征兆、诸如心悸、心搏快慢交替或头晕/昏厥。然而高钾血症经常在用于医学障碍的常规筛选血液检查期间发现，或在发展了严重的并发症之后发现、诸如心律失常或猝死。诊断通过S-K测定明确地确立。治疗取决于S-K水平。在较轻的病例(S-K在5-6.5mmol/l之间)，使用钾结合树脂(Kayexalate? )的急性期治疗结合膳食建议(低钾饮食)以及药物治疗的可能的调整(如果使用引起高钾血症的药物治疗)是护理标准；如果S-κ高于6.5mmol/l或如果存在心率失常，则要求进行紧急降低钾和用医疗设备的密切监测。通常使用以下的治疗:.Kayexalate?,一种在肠中结合钾的树脂，并因此增加粪便排泄，从而降低s-κ水平。然而，由于Kayeialate?已显示引起肠梗阻和可能的肠破裂。此外，在治疗同时需要诱导腹泻。这些因素降低了使用Kayexalate?治疗的适应性。.胰岛素IV(+葡萄糖以防止低血糖)，其使钾进入细胞并离开血液。.钙补充。钙不降低S-κ，但其增加心肌兴奋性并由此稳定心肌，减少心律失常的风险。.碳酸氢盐。碳酸氢盐离子会刺激K+和Na+交换，因此导致刺激钠-钾ATP酶。.透析(在重症病例中)。实际增加钾从身体消除的唯一的药理学疗法是Kayexalate?^然而，由于需要诱导腹泻，Kayexalate?.不能以长期方案施用，且即使在急性期，诱导腹泻的需要以及只有边际效应和污秽的气味 和感受，减低了其有用性。美国专利编号6，579，460,6, 099, 737和6，332，985中描述了使用硅酸锆或硅酸钛微孔性离子交换剂以从血液或透析液中除去有毒阳离子和阴离子，其各自全部引入本文。微孔性离子交换剂的另外的实例发现于美国专利编号6，814，871,5, 891，417和5，888，472中，其各自全部引入本文。本专利技术人已发现当在高钾血症的治疗中在体内使用已知的硅酸锆组合物除去钾时，其可显示不希望的效果。尤其是，硅酸锆分子筛组合物的施用与以下相关:发生混合白细胞炎症、最轻微的急性膀胱炎和在动物研究中在肾盂和尿液中观测到未确定晶体，以及尿液pH的增加。此外，已知的硅酸锆组合物具有结晶杂质的问题和不希望的低的阳离子交换容量的问题。本专利技术人已经发现了致力于解决与现有的高钾血症治疗相关的问题的新的硅酸锆分子筛，和使用这些新的组合物治疗高钾血症的新的方法。专利技术概述硅酸锆和锗酸锆分子筛具有由ZrO3八面体单元以及至少一种SiO2四面体单元和GeO2四面体单元组成的微孔性的结构。这些分子筛具有以下实验式:ApMxZr1^xSinGeyOm(I)其中A是可交换阳离子，选自钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子(hydronium ion)或其混合物，M是至少一种骨架金属,选自铪(4+)、锡(4+)、银(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4+)、镨(4+)和铽(4+)，〃p〃具有约I至约20的值，〃x〃具有O至低于I的值，〃n〃具有约O至约12的值，〃y〃具有O至约12的值，〃m〃具有约3至约36的值，且l〈n+y〈12。锗可以代替硅、锆或其组合。由于该组合物在体液中基本上是不溶解的(在中性或碱性pH)，它们可以口服摄入以在胃肠系统中除去毒素。在一个实施方案中，组合物显示大于3微米的中位粒度，在组合物中低于7%的颗粒具有小于3微米的直径。优选地，在组合物中低于5%的颗粒具有小于3微米的直径，更优选在组合物中低于4%的颗粒具有小于3微米的直径，更优选在组合物中低于3%的颗粒具有小于3微米的直径，更优选低于2%的颗粒在组合物中具有小于3微米的直径，更优选低于1%的颗粒在组合物中具有小于3微米的直径，更优选低于0.5%的颗粒在组合物中具有小于3微米的直径。最优选地，没有颗粒或只有痕量的颗粒具有小于3微米的直径。中位和平均粒度优选大于3微米，且对于某些应用而言达到约1000微米量级的尺寸的颗粒是可能的。优选地，中位粒度范围为5至1000微米、更优选10至600微米、更优选15至200微米、且最优选为20至100微米。在一个实施方案中，显示所述中位粒度和上文所述的组合物中的小于3微米的直径的颗粒部分的组合物还显示以重量计12%以下的钠含量。优选地，钠含量为以重量计9%以下、更优选钠含量为以重量计6%以下、更优选钠含量为以重量计3%以下、更优选钠含量范围为以重量计0.05至3%、且最优选以重量计0.01%或更低或尽可能低。在一个实施方案中，本专利技术涉及包括胶囊或片剂形式的组合物的药物产品。在一个实施方案中提供了分子筛，其具有提高的阳离子交换容量，特别是钾交换容量。所本文档来自技高网...

【技术保护点】
阳离子交换组合物，其包含式(I)的的硅酸锆:ApMxZr1?xSinGeyOm(I)其中A是钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物，M是至少一种骨架金属，其中所述骨架金属是铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4+)、镨(4+)、铽(4+)或其混合物,"p"具有约1至约20的值,"x"具有0至低于1的值，"n"具有约0至约12的值，"y"具有0至约12的值，"m"具有约3至约36的值，且1

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.02.11 US 61/441,8931.阳离子交换组合物，其包含式(I)的的硅酸锆:ApMxZr1^xSinGeyOm(I) 其中 A是钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物， M是至少一种骨架金属，其中所述骨架金属是铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4+)、镨(4+)、铽(4+)或其混合物， 〃P〃具有约I至约20的值， 〃x〃具有O至低于I的值， 〃n〃具有约O至约12的值， 〃y〃具有O至约12的值， 〃m〃具有约3至约36的值，且l〈n+y〈12， 其中所述组合物显示大于3微米中位粒度，且所述组合物中低于7%的颗粒具有小于3微米的直径，且所述组合物显示以重量计12%以下的钠含量。2.权利要求1的组合物，其中所述钠含量以重量计少于6%。3.权利要求1的组合物，其中所述钠含量以重量计为0.05至3%。4.权利要求1的组合物，其中所述钠含量以重量计少于0.01%。5.权利要求1的组合物，其中在组合物中低于4%的颗粒具有小于3微米的直径。6.权利要求1的组合物，其中在组合物中低于1%的颗粒具有小于3微米的直径。7.权利要求1的组合物，其中所述中位粒度范围为5至1000微米。8.权利要求1的组合物,其中所述中位粒度范围为20至100微米。9.权利要求1的组合物，其中所述组合物显示表明至少以下的d-间距值的X-射线粉末衍射谱: 具有第一个强度值的在2.7-3.5埃范围内的第一个d-间距， 具有第二个强度值的在5.3-6.1范围内的第二个d-间距，其中第二个强度值小于第一个强度值， 具有第三个强度值的在1.6-2.4埃范围内的第三个d-间距， 具有第四个强度值的在2.0-2.8埃范围内的第四个d-间距，和具有第五个强度值的在5.9-6.7埃范围内的第五个d-间距，其中所述第三个、第四个和第五个强度值各自低于第一个和第二个强度值。10.阳离子交换组合物，其包含式(I)的硅酸锆:ApMxZr1^xSinGeyOm(I) 其中 A是钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物、 M是至少一种骨架金属，其中所述骨架金属是铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4+)、镨(4+)、铽(4+)或其混合物， 〃P〃具有约I至约20的值， 〃x〃具有O至低于I的值， 〃n〃具有约O至约12的值， 〃y〃具有O至约12的值，〃m〃具有约3至约36的值，且l〈n+y〈12， 其中所述组合物显示大于3.5meq/g的阳离子交换容量。11.权利要求10的组合物，其中钾交换容量为3.7至4.7meq/g。12.权利要求10的组合物，其中所述组合物显示大于3微米的中位粒度，且在所述组合物中低于7%的颗粒具有小于3微米的直径，且所述组合物显示以重量计12%以下的钠含量。13.权利要求10的组合物，其中所述组合物显示表明至少以下的d-间距值的X-射线粉末衍射谱: 具有第一个强度值的在2.7-3.5埃范围内的第一个d-间距， 具有第二个强度值的在5.3-6.1范围内的第二个d-间距,其中第二个强度值小于第一个强度值， 具有第三个强度值的在1.6-2.4埃范围内的第三个d-间距， 具有第四个强度值的在2.0-2.8埃范围内的第四个d-间距，和具有第五个强度值的在5.9-6.7埃范围内的第五个d-间距，其中所述第三个、第四个和第五个强度值各自低于第一个和第二个强度值。14.权利要求13的组 合物，其中钾交换容量大于4.0meq/g。15.权利要求13的组合物，其中钾交换...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·J·凯泽，A·F·古伊勒姆，
申请(专利权)人：ZS制药公司，
类型：
国别省市：