用于减少钾和治疗慢性肾病和/或慢性心脏病的微孔硅酸锆和利尿药制造技术

本发明专利技术涉及在用包含利尿药的疗法治疗慢性肾病和/或慢性心脏病中，利用微孔硅酸锆降低高钾血症风险和降低醛固酮水平的新方法。本发明专利技术提供降低高钾血症风险和降低醛固酮水平的安全方法。本发明专利技术还涉及可单独发生或与高钾血症、慢性肾病和/或慢性心脏病联合发生的其他病症的治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2013年4月5日提交的美国临时申请号61/808,897、2013年12月10日提交的美国临时申请号61/914,362和2014年1月22日提交的美国临时申请号61/930,331的优先权，将其公开内容以其全部引入文中，作为参考。专利技术背景专利
本专利技术涉及利用微孔硅酸锆和利尿化合物治疗与过量阳离子水平相关的疾病和/或病患的联合治疗和共同治疗方法。可将本专利技术用于治疗与过量钾相关的各种病患，包括但不限于高钾血症。还可将本专利技术用于治疗慢性肾病和慢性心脏病。本专利技术为由于使用包括利尿药的治疗而易于形成高钾水平或者具有形成高钾水平风险的患者，提供降低钾水平的安全方法。本专利技术在不形成高钾血症风险的情况下缓和此类治疗的不良全身效应。本发明还涉及包括高磷血症的其他病症的治疗，所述病症可单独发生或者与高钾血症、慢性肾病和/或慢性心脏疾病相关地发生。相关领域说明急性高钾血症是由血清钾水平升高引起的危害生命的严重病症。钾是普遍存在的离子，参与人体的众多过程。其是最大量的细胞内阳离子，并且对于多个生理过程是非常重要的，所述生理过程包括维持细胞膜电位、细胞体积的动态平衡和动作电位的传输。钾的主要饮食来源是蔬菜(西红柿和马铃薯)、果实(桔子、香蕉)和肉。血浆的正常钾水平是3.5–5.0mmol/L，肾脏是钾水平的主要调节器。钾的肾清除是被动的(通过血管小球)，伴随近端小管和亨勒袢(loopofHenle)升支的主动重吸收。在远端小管和集尿管存在钾的主动性排泄，所述过程都是由醛固酮控制的。增加的细胞外钾水平引起细胞膜电位的去极化。所述去极化打开一些电压门控钠通道，但是不足够产生动作电位。短时间后，打开的钠通道失活，并变得抗拒，增加产生动作电位的阈值。这引起神经肌肉-、心脏-和胃肠道器官系统的损害，并且所述损害引起高钾血症所看到的症状。最关心的是对心脏系统的影响，其中心脏传导的损害可引起致命的心脏心律失常例如心搏停止或心室颤动。因为潜在的致命心律失常，高钾血症代表必须被立即纠正的急性代谢紧急事件。当过量产生血清钾(口摄入、组织故障)时，可形成高钾血症。无效清除是高钾血症的最常见病因，无效清除可以是激素(如醛固酮缺乏)、药理学(用ACE-抑制剂或血管紧张素受体阻断剂治疗)或者最常见地，无效清除可归因于肾功能降低或者晚期心力衰竭。高钾血症的最常见原因是肾功能不全，并且肾衰程度和血清钾(“S-K”)水平密切相关。此外，许多不同的常用药物引起高钾血症，例如ACE-抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、保钾利尿药(诸如阿米洛利)、NSAIDs(诸如布洛芬、萘普生、塞来昔布)、肝素和某些细胞毒和/或抗生素药物(诸如环孢素和甲氧苄啶)。最后，β-受体阻断剂、地高辛或琥珀酰胆碱是另外的众所周知的高钾血症诱因。此外，晚期充血性心脏病、巨大伤害、烧伤或血管内溶血引起高钾血症，正如代谢性酸中毒，其最常见是作为部分糖尿病酮症酸中毒。高钾血症的症状有些是非特异性的，并通常包括全身乏力、心悸和肌无力或心律失常体征，例如心悸、迟钝-心动过速或眩晕/昏厥。然而，通常，医学病症的血液常规检测期间或者已形成严重并发症诸如心律失常或猝死后，检查到高钾血症。显而易见，诊断通过S-K测量来建立。治疗取决于S-K水平。在轻症(5–6.5mmol/l的S-K)中，用钾结合树脂急性处理，结合饮食忠告(低钾饮食)和可能的药物治疗调整(如果用引起高钾血症的药物治疗)，其是护理标准；如果S-K高于6.5mmol/l或者如果存在心律失常，紧急降低钾和在医院里密切检测是必需的。通常使用下述治疗：·一种结合肠内钾，并由此增加粪便排泄，从而降低S-K水平的树脂。然而，因为已显示引起肠梗阻和潜在的破裂。此外，需要与治疗同时诱导腹泻。所述因素已降低用治疗的适口性。·胰岛素IV(+葡萄糖，以防止血糖过低)，其向细胞中转移钾，并使钾离开血液。·钙补充剂。钙不降低S-K，但是钙降低心肌兴奋性，并由此稳定心肌，降低患心律失常风险。·碳酸氢盐。碳酸氢根离子将刺激K+与Na+的交换，由此产生对钠-钾三磷腺苷酶的刺激。·透析(严重病例)。唯一市售的实际增加钾自身体清除的药理学物理疗法是然而，由于需要诱导腹泻，不能将长期施用，且甚至在急性情况下，同时需要诱导腹泻，以及仅微小功效和恶臭气味与味道，降低其有用性。美国专利号6,579,460、6,099,737和6,332,985中，描述ZS或硅酸钛微孔离子交换剂用于从血液和透析液中除去有毒阳离子和阴离子的用途，将各专利以其全部引入文中。在美国专利号6,814,871、5,891,417和5,888,472中发现微孔离子交换剂的其他示例，将各专利以其全部引入文中。本专利技术人已发现在治疗高钾血症中，当体内用于除去钾，已知的ZS组合物可显示不合乎需要的作用。具体地讲，ZS分子筛组合物的施用已伴随混合性白细胞炎症、极轻的急性膀胱炎症的发生，并在动物研究中观察到肾盂和尿中未识别的结晶，以及尿液pH的增加。此外，已知的ZS组合物已具有结晶杂质和不期望的低阳离子交换能力问题。本专利技术人公开新的ZS分子筛，以解决与目前高钾血症治疗相关的问题，和利用这些新组合物治疗高钾血症的新方法。参见美国专利申请号13/371,080(美国专利申请公开号2012-0213847A1)。此外，本专利技术人已公开生产具有改善的粒度分布的ZS吸收剂的新方法，所述ZS吸收剂可用避免和/或减少筛选ZS晶体需求的方法制备。参见美国临时申请号61/658,117。最后，本专利技术人已公开新的二价阳离子(例如钙和/或镁)负载形式的ZS，其对于治疗患高钾血症的低血钙症患者而言是有利的。参见美国临时申请号61/670,415。在415临时申请中公开的钙负载形式的ZS可另外包含镁或者作为钙的替代物而包含镁。将所述公开书各自以其全部引入文中，作为参考。本专利技术人先前公开可利用新的剂型改善治疗高钾血症中的ZS的递送。参见2012年10月22日提交的美国临时申请号61/716,956和2013年3月15日提交的美国临时申请号61/800,182。特别是，本专利技术人已发现当施用至患有升高的钾水平的个体时，ZS的特定剂型能显著将患高钾血症的患者的血清钾水平降低至正常水平。本专利技术人还已发现所述特定剂型能在患者中维持低钾水平，持续一段长的时间。已广泛研究醛固酮在肾功能方面的作用。参见Remuzzi等人，“肾素-血管紧张素-醛固酮系统在慢性肾病进展中的作用”(Theroleo本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗慢性肾病的方法，其包括向需要其的患者施用含有式(I)的硅酸锆的个体药物剂量：ApMxZr1‑xSinGeyOm    (I)其中，A是钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物，M是至少一种骨架金属，其中骨架金属是铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4+)、镨(4+)、铽(4+)或其混合物，“p”具有大约1至大约20的值，“x”具有0至小于1的值，“n”具有大约1至大约12的值，“y”具有0至大约12的值，“m”具有大约3至大约36的值且1≤n+y≤12。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.04.05 US 61/808,897;2013.12.10 US 61/914,362;1.治疗慢性肾病的方法，其包括向需要其的患者施用含有式(I)的硅酸锆的个体药物
剂量：
ApMxZr1-xSinGeyOm(I)
其中，
A是钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物，
M是至少一种骨架金属，其中骨架金属是铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4
+)、镨(4+)、铽(4+)或其混合物，
“p”具有大约1至大约20的值，
“x”具有0至小于1的值，
“n”具有大约1至大约12的值，
“y”具有0至大约12的值，
“m”具有大约3至大约36的值且1≤n+y≤12。
2.治疗慢性肾病的方法，其包括向需要其的患者施用利尿药和式(I)的硅酸锆：
ApMxZr1-xSinGeyOm(I)
其中
A是钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物，
M是至少一种骨架金属，其中骨架金属是铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4
+)、镨(4+)、铽(4+)或其混合物，
“p”具有大约1至大约20的值，
“x”具有0至小于1的值，
“n”具有大约1至大约12的值，
“y”具有0至大约12的值，
“m”具有大约3至大约36的值且1≤n+y≤12。
3.权利要求0的方法，其中利尿药是袢利尿药、噻嗪利尿药、保钾利尿药或其组合。
4.权利要求3的方法，其中保钾利尿药选自螺内酯、依普利酮、坎利酮、阿米洛利、氨苯
喋啶、Benzamil或其药学上可接受的盐。
5.权利要求0的方法，其中将利尿药作为正进行的治疗的一部分施用，用于治疗慢性肾
病或慢性心力衰竭。
6.权利要求5的方法，其中正进行的治疗包括用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管
紧张素受体阻断剂(ARB)治疗。
7.权利要求1或0的方法，其中硅酸锆显示大于3微米的中值粒度，且组合物中低于7％
的颗粒具有小于3微米的直径，且所述组合物显示12重量％以下的钠含量。
8.权利要求1或0的方法，其中钠含量是0.05重量％至3重量％。
9.权利要求1或0的方法，其中钠含量是低于0.01重量％。
10.权利要求1或0的方法，其中组合物中低于4％的颗粒具有小于3微米的直径。
11.权利要求1或0的方法，其中组合物中低于1％的颗粒具有小于3微米的直径。
12.权利要求1或0的方法，其中中值粒度是5-1000微米。
13.权利要求1或0的方法，其中中值粒度是20-100微米。
14.权利要求1或0的方法，其中组合物展示x-射线粉末衍射图谱，其显示至少下述的d-
间距值：
2.7-3.5埃范围内的第一个d-间距，其具有第一强度值，
5.3-6.1范围内的第二个d-间距，其具有第二强度值，其中第二强度值小于第一强度
值，
1.6-2.4埃范围内的第三个d-间距，其具有第三强度值，
2.0-2.8埃范围内的第四个d-间距，其具有第四强度值，和
5.9-6.7埃范围内的第五个d-间距，其具有第五强度值，其中第三、第四和第五强度值
各自比第一和第二强度值低。
15.权利要求1或0的方法，其中剂量是大约8–12g。
16.权利要求15的方法，其中剂量是大约10g。
17.权利要求1或0的方法，其中硅酸锆显示大于2.8meq/g的阳离子交换能力。
18.权利要求17的方法，其中钾离子交换能力是2.8-3.5meq/g。
19.权利要求17的方法，其中组合物显示大于3微米的中值粒度，且组合物中低于7％的
颗粒具有小于3微米的直径，且所述组合物显示12重量％以下的钠含量。
20.权利要求17的方法，其中组合物显示x-射线粉末衍射图谱，其显示至少下述的d-间
距值：
2.7-3.5埃范围内的第一个d-间距，其具有第一强度值，
5.3-6.1范围内的第二个d-间距，其具有第二强度值，其中第二强度值小于第一强度
值，
1.6-2.4埃范围内的第三个d-间距，其具有第三强度值，
2.0-2.8埃范围内的第四个d-间距，其具有第四强度值，和
5.9-6.7埃范围内的第五个d-间距，其具有第五强度值，其中第三、第四和第五强度值
各自比第一和第二强度值低。
21.权利要求20的方法，其中钾交换能力是大于2.8meq/g。
22.权利要求20的方法，其中钾交换能力是2.8-3.5meq/g。
23.权利要求20的方法，其中钾交换能力是3.05-3.35meq/g。
24.权利要求23的方法，其中组合物显示大于3微米的中值粒度，且组合物中低于7％的
颗粒具有小于3微米的直径，且所述组合物显示12重量％以下的钠含量。
25.权利要求1或0的方法，其中组合物包含ZS-9和ZS-7，且无可检测量的ZS-8。
26.权利要求25的方法，其中ZS-9具有以下X-射线衍射谱：
27.权利要求25的方法，其中ZS-7具有以下X-射线衍射谱：
28.权利要求25的方法，其中ZS-8具有以下X-射线衍射谱：
29.权利要求25的方法，其中组合物包含大约50重量％至大约75重量％的ZS-...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·J·凯泽，A·F·古伊勒姆，
申请(专利权)人：ZS制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US