用于治疗高钾血症的微孔硅酸锆制造技术

本发明专利技术涉及新的微孔硅酸锆组合物，将其配制以从胃肠道中以升高的速率除去毒素，例如钾离子，但不会导致不期望的副作用。优选的制剂被设计成避免患者尿pH升高和/或避免颗粒潜在地进入患者血流。还公开了用于制备显示增强水平的钾交换容量的高纯度ZS‑9晶体的方法。这些组合物特别地可用于治疗性治疗高钾血症。这些组合物还可用于治疗慢性肾疾病、冠状血管疾病、糖尿病和移植物排斥。

Microporous zirconium silicate for treatment of hyperkalemia

The present invention relates to novel microporous zirconium silicate compositions which are formulated to remove toxins, such as potassium ions, from an elevated rate in the gastrointestinal tract, but do not cause undesirable side effects. The preferred formulation is designed to avoid increased urine pH in patients and / or to prevent particles from potentially entering the patient's bloodstream. Also disclosed for the preparation method of high purity ZS showed enhanced levels of potassium exchange capacity of 9 crystal. These compositions are particularly useful for the treatment of hyperkalemia. These compositions are also useful in the treatment of chronic kidney disease, coronary vascular disease, diabetes, and graft rejection.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请要求2013年11月8日提交的美国临时申请号61/901,886、2013年12月10日提交的美国临时申请号61/914,354、2014年1月22日提交的美国临时申请号61/930,328、2014年1月22日提交的美国临时申请号61/930,336、2014年5月30日提交的美国临时申请号62/005,484和2014年6月20日提交的美国临时申请号62/015,215的优先权，将其公开内容各自以其全部引入文中作为参考。专利技术背景专利
本专利技术涉及包含新的微孔硅酸锆(″ZS″)的药物组合物或环硅酸钠锆组合物，特别地将其以特定剂量配制，以便以升高速率从胃肠道中除去选择的毒素，例如钾离子或铵离子，但不会导致不期望的副作用。将优选的制剂设计成除去和避免患者中颗粒潜在进入血流和潜在的尿pH增加。还将制剂设计成释放较少的钠进入血液。这些组合物特别地用于治疗性治疗高钾血症和肾疾病。本专利技术还涉及包含微孔ZS作为活性成分的药物颗粒、片剂、丸剂和剂型。具体地，将颗粒、片剂、丸剂或剂型压制以在受试者中提供即时释放、延迟释放或特异性释放。还公开了具有提高的纯度和钾交换容量(″KEC″)的微孔ZS组合物。还研究了治疗急性、亚急性和慢性高钾血症的方法。还公开了使用上述微孔ZS组合物治疗不同形式的高钾血症的特别有利的给药方案。此外，本专利技术涉及共同施用ZS组合物与另外的药理学药物的方法，所述另外的药理学药物已知用于诱导、导致或加剧高钾血症病症。相关技术说明急性高钾血症是由血清钾水平升高引起的危害生命的严重病症。钾是普遍存在的离子，参与人体的众多过程。其是最大量的细胞内阳离子，并且对于多个生理过程是非常重要的，所述生理过程包括维持细胞膜电位、细胞体积的动态平衡和动作电位的传输。钾的主要饮食来源是蔬菜(西红柿和马铃薯)、水果(桔子、香蕉)和肉。血浆的正常钾水平是3.5-5.0mmol/L，肾脏是钾水平的主要调节器。钾的肾清除是被动的(通过肾小球)，伴随近端小管和亨勒袢(loopofHenle)升支的主动重吸收。在远端小管和集尿管存在钾的主动性排泄，所述过程都是由醛固酮控制的。增加的细胞外钾水平引起细胞膜电位的去极化。所述去极化打开一些电压门控钠通道，但是不足够产生动作电位。短时间后，打开的钠通道失活，并变得抗拒，增加产生动作电位的阈值。这引起神经肌肉-、心脏-和胃肠道器官系统的损害，并且所述损害引起高钾血症所观察到的症状。最关心的是对心脏系统的影响，其中心脏传导的损害可引起致命的心脏心律失常例如心搏停止或心室颤动。因为潜在的致命心律失常，高钾血症代表了必须被立即纠正的急性代谢紧急事件。当过量产生血清钾(口摄入、组织故障)时，可形成高钾血症。无效清除是高钾血症的最常见病因，其可以是激素性(如醛固酮缺乏)、药理学的(用ACE-抑制剂或血管紧张素受体阻断剂治疗)或者最常见地可归因于肾功能降低或者晚期心力衰竭。高钾血症的最常见原因是肾功能不全，并且肾衰程度和血清钾(“S-K”)水平密切相关。此外，许多不同的常用药物引起高钾血症，例如但不限于ACE-抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、保钾利尿药(例如但不限于阿米洛利)、NSAIDs(例如但不限于布洛芬、萘普生、塞来昔布)、肝素和某些细胞毒、免疫抑制剂(例如但不限于环孢素和他克莫司)和/或抗生素药物(例如但不限于甲氧苄啶)。最后，β-受体阻断剂、地高辛或琥珀酰胆碱是另外的众所周知的高钾血症诱因。此外，晚期充血性心脏病、巨大伤害、烧伤或血管内溶血引起高钾血症，正如代谢性酸中毒，其最常见是作为部分糖尿病酮症酸中毒高钾血症的症状有些是非特异性的，通常包括全身不适、心悸和肌无力或心律失常体征，例如心悸、迟钝-心动过速(brady-tachycardia)或眩晕/昏厥。然而，通常，在医学病症的血液常规检测期间或者已形成严重并发症如心律失常或猝死后，检查到高钾血症。诊断显然是通过S-K测量来建立。治疗取决于S-K水平。在轻症(5-6.5mmol/l的S-K)中，用钾结合树脂急性处理，结合饮食忠告(低钾饮食)和可能的药物治疗调整(如果用引起高钾血症的药物治疗)，是护理标准；如果S-K高于6.5mmol/l或者如果存在心律失常，紧急降低钾和在医院里密切检测是必需的。通常使用下述治疗：·一种结合肠内钾、并由此增加粪便排泄、从而降低S-K水平的树脂。然而，因为已显示引起肠梗阻和潜在的破裂。此外，需要与治疗同时诱导腹泻。这些因素已降低用治疗的适用性。·胰岛素IV(+葡萄糖，以防止血糖过低)，其向细胞中转移钾，并使钾离开血液。·钙补充剂。钙不降低S-K，但是钙降低心肌兴奋性，并由此稳定心肌，降低患心律失常风险。·碳酸氢盐。碳酸氢根离子将刺激K+与Na+的交换，由此产生对钠-钾ATP酶的刺激。·透析(严重病例)。唯一市售的实际增加钾自身体清除的药理学物理疗法是然而，由于需要诱导腹泻，不能将长期施用，甚至在急性情况下，同时需要诱导腹泻，且仅微小功效和恶臭气味与味道，降低了其有用性。美国专利号6,579,460、6,099,737和6,332,985中，描述了ZS或硅酸钛微孔离子交换剂用于从血液或透析液中除去有毒阳离子和阴离子的用途，将各专利以其全部引入文中。在美国专利号6,814,871、5,891,417和5,888,472中发现微孔离子交换剂的其它实例，将各专利以其全部引入文中。本专利技术人已发现，在治疗高钾血症中，当体内用于除去钾，已知的ZS组合物可显示不合乎需要的作用。具体地讲，ZS分子筛组合物的施用已伴随混合性白细胞炎症、极轻的急性膀胱炎症的发生，并在动物研究中观察到肾盂和尿中未识别的结晶，以及尿液pH的增加。此外，已知的ZS组合物已具有结晶杂质和不期望的低阳离子交换容量问题。本专利技术人公开了新的ZS分子筛，以解决与目前高钾血症治疗相关的问题，和利用这些新组合物治疗高钾血症的新方法。参见美国专利申请号13/371,080(美国专利申请公开号2012-0213847A1)。此外，本专利技术人已公开了生产具有改善的粒度分布的ZS吸收剂的新方法，所述ZS吸收剂可用避免和/或减少筛选ZS晶体需求的方法制备。参见美国专利申请13/829,415(美国专利公布号2013-0334122)。最终，本专利技术人已经公开了新的ZS的二价阳离子(例如钙和/镁)加载的形式，其特别地有益于治疗患有高钾血症的低钙血症的患者。参见美国专利申请13/939,656(美国专利公布号2014-0105971)。″656申请中公开的ZS钙加载形式可以还包括或作为钙的替代物的镁。将这些公开文本各自完整地引入本文参考。本专利技术人已经公开可利用新的剂型改善治疗高钾血症中的ZS的递送。特别是，本专利技术人已发现，当施用至患有升高的钾水平的受试者时，ZS的特定剂型能显著将患高钾血症的患者的血清钾水平降低至正常水平。本专利技术人还已发现所述特定剂型能在患者中维持低钾水平，持续一段长的时间。专利技术人还发现，施用和/或共同施用微孔ZS还有益于那些目前经历已知导致高钾血的药物治疗的患者。例如，具有肾功能不全、心血管疾病或心脏病或接受ACE或ARB抑制剂和/或免疫抑制剂的器官移植患者典型地发生高钾血。对这些患者中发生高钾血本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含5‑15克式(I)的硅酸锆的单个药物剂量，包含ZS‑9形式的式(I)的硅酸锆：ApMxZr1‑xSinGeyOm  (I)其中A是钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物，M是至少一种骨架金属，其中骨架金属是铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4+)、镨(4+)、铽(4+)或其混合物，“p”具有约0至约20的值，“x”具有0至小于1的值，“n”具有约1至约12的值，“y”具有0至约12的值，“m”具有约3至约36的值且1≤n+y≤12，其中颗粒显示均匀微孔结构和大于3微米的中值粒度，且组合物中低于7％的颗粒具有小于3微米的直径，且该组合物显示钠含量低于12％重量。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.08 US 61/901,886;2013.12.10 US 61/914,354;1.包含5-15克式(I)的硅酸锆的单个药物剂量，包含ZS-9形式的式(I)的硅酸锆：ApMxZr1-xSinGeyOm(I)其中A是钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物，M是至少一种骨架金属，其中骨架金属是铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4+)、镨(4+)、铽(4+)或其混合物，“p”具有约0至约20的值，“x”具有0至小于1的值，“n”具有约1至约12的值，“y”具有0至约12的值，“m”具有约3至约36的值且1≤n+y≤12，其中颗粒显示均匀微孔结构和大于3微米的中值粒度，且组合物中低于7％的颗粒具有小于3微米的直径，且该组合物显示钠含量低于12％重量。2.权利要求1的组合物，其中钠含量低于6％重量。3.权利要求1的组合物，其中该组合物中低于4％的颗粒具有小于3微米的直径。4.权利要求1的组合物，其中中值粒度为5至1000微米。5.权利要求1的组合物，其中该组合物显示使用铜K-α射线源生成的X-射线衍射图谱，包含：对应于2.7-3.5埃范围内的第一个d-间距的2θ处的第一个峰；和对应于5.3-6.1埃范围内的第二个d-间距的2θ处的第二个峰。6.权利要求5的组合物，其中所述x-射线粉末衍射图谱还包含：对应于5.9-6.7埃范围内的第三个d-间距的2θ处的第三个峰；对应于2.0-2.8埃范围内的第四个d-间距的2θ处的第四个峰；和对应于1.6-2.4埃范围内的第五个d-间距的2θ处的第五个峰，所述第三个、第四个和第五个峰各自的强度值低于第一个和第二个强度值。7.权利要求1的组合物，其中所述剂量约10g。8.权利要求1的组合物，其中所述硅酸锆显示大于2.8meq/g的阳离子交换容量。9.药物产品，包含权利要求1的组合物，其为胶囊、片剂、粉末、颗粒或晶体形式。10.权利要求9的药物产品，其中所述组合物的量能够降低血清钾水平至少48小时期限。11.权利要求9的药物产品，其中所述组合物能够在没有轻泻剂的存在下降低血清钾水平。12.权利要求9的药物产品，其中所述剂量包含总计约10g。13.权利要求9的药物产品，其中所述组合物为部分质子化的。14.权利要求9的药物产品，其中所述组合物具有生理pH。15.权利要求14的药物产品，其中pH约为7至8。16.权利要求9的药物产品，其中所述胶囊为喷洒剂、延迟释放喷洒剂或剂量包。17.权利要求9的药物产品，其中所述胶囊配制用于每日3次施用。18.权利要求9的药物产品，其中所述片剂为颗粒样、在小包中或配制用于延长释放。19.权利要求9的药物产品，其中所述粉末配制用于重构、包装在小袋中或配制为口服混悬液。20.权利要求9的药物产品，其中将所述颗粒配制为小包或用于口服混悬液。21.权利要求9的药物产品，其中所述小包为塑料袋中的粉末、颗粒、配制用于口服混悬液。22.权利要求9的药物产品，其中将所述组合物包装为3个单位剂量。23.权利要求9的药物产品，其中将所述组合物包装为单一每日剂量。24.权利要求1的药物组合物，其中将所述硅酸锆预加载钙离子。25.权利要求1的药物组合物，其中将所述硅酸锆预加载镁离子。26.权利要求24的药物组合物，其中钙水平范围约1至100ppm。27.权利要求25的药物组合物，其中镁水平范围约1至100ppm。28.包含权利要求1的药物组合物的药盒，其中该药盒包含具有至少3个剂量的药物组合物，所述至少3个剂量的总和约15至36g。29.粉状药物阳离子交换组合物，包含5-15克ZS-9，所述ZS-9具有如下使用铜K-α射线源生成的X-射线衍射图谱：其中ZS-9显示均匀微孔结构和大于3微米的中值粒度，且组合物中低于3％的颗粒具有小于3微米的直径，且该组合物显示钠含量低于12％重量。30.治疗高钾血症的方法，包括对有此需要的患者施用权利要求1的组合物。31.权利要求30的方法，其中所述患者患有急性高钾血症。32.权利要求30的方法，其中给所述患者施用约15-45g的总剂量。33.权利要求30的方法，其中给所述患者施用约24-36g的总剂量。34.权利要求30的方法，其中给所述患者施用约30g的总剂量。35.权利要求30的方法，其中给所述患者施用约400mg/Kg/天的总剂量。36.权利要求30的方法，其中给所述患者施用3次等剂量，总计30g。37.权利要求30的方法，其中将所述组合物作为胶囊、片剂、粉末、颗粒、晶体或小包剂型施用。38.治疗肾疾病症状的方法，包括对有此需要的受试者施用权利要求1的药物组合物。39.权利要求38的方法，其中所述症状是高钾血症。40.权利要求38的方法，其中将所述药物组合物以足以降低血清钾水平的剂量施用。41.权利要求38的方法，其中将所述药物组合物以约30g/天施用。42.权利要求38的方法，其中所述药物组合物能够将受试者的钾水平降低延长的时间期限，然后达到正常化。43.权利要求42的方法，其中所述时间期限约48小时。44.权利要求38的方法，其中所述药物组合物将钠的释放降至最低。45.治疗肾疾病的方法，包括对有此需要的受试者施用权利要求1的药物组合物，其用量足以维持血清钾水平在3.5-5.0mmol/1。46.权利要求45的方法，其中将所述药物组合物每48小时施用。47.权利要求45的方法，其中将所述药物组合物每日施用3次。48.权利要求45的方法，其中以15-45g的总剂量范围施用所述药物组合物。49.权利要求48的方法，其中总剂量为30g。50.权利要求45的方法，其中将所述组合物作为胶囊、片剂、粉末、颗粒、晶体或小包剂型施用。51.治疗高钾血症的方法，包括施用式(I)的硅酸锆药物组合物：ApMxZr1-xSinGeyOm(I)其中A是钾离子、钠离子、铷离子、铯离子、钙离子、镁离子、水合氢离子或其混合物，M是至少一种骨架金属，其中骨架金属是铪(4+)、锡(4+)、铌(5+)、钛(4+)、铈(4+)、锗(4+)、镨(4+)、铽(4+)或其混合物，“p”具有约0至约20的值，“x”具有0至小于1的值，“n”具有约1至约12的值，“y”具有0至约12的值，“m”具有约3至约36的值且1≤n+y≤12，其中所述硅酸锆显示大于3微米的中值粒度，且组合物中低于7％的颗粒具有小于3微米的直径，且该组合物显示钠含量低于12％重量；其中该药物组合物包含约1-60克(14-900mg/Kg/天)硅酸锆的剂量。52.权利要求51的方法，其中所述高钾血症是急性的。53.权利要求52的方法，其中将所述药物组合物每日施用3次。54.权利要求53的方法，其中以2.5-15克(35-200mg/Kg/天)的剂量施用所述药物组合物。55.权利要求54的方法，其中所述剂量为2.5-10克。56.权利要求54的方法，其中所述剂量为3-10克。57.权利要求51的方法，其中所述高钾血症是亚...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·J·凯泽，A·F·古伊勒姆，
申请(专利权)人：ZS制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US