本发明专利技术属于药学领域，涉及一种含苯并吲哚鎓的化合物LTH02治疗多药耐药细菌感染性疾病的用途。本发明专利技术的含苯并吲哚鎓的化合物LTH02，对临床分离的多药耐药大肠杆菌具有较强的抑制作用，可用于研制新型的有效抗菌药物和治疗多药耐药细菌感染性疾病。该抗菌药物可以制备成片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂、乳剂、注射剂或干粉剂的形式使用。所述含苯并吲哚鎓的化合物LTH02如化学结构式I所示。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物领域，具体涉及一种含苯并吲哚鎗的化合物LTH02治疗多药耐药细菌感染性疾病的用途。
技术介绍
细菌感染性疾病是一类常见多发病，是致病菌或条件致病菌侵入血循环中生长繁殖，产生毒素和其他代谢产物所引起的急性全身性感染疾病，严重的感染甚至可导致感染性休克，病死率高达30%至70%。近年来由于抗菌药物在临床上的广泛使用，造成致病菌对包括喹诺酮类在内的多种抗菌药物同时产生耐药性，甚至出现了已有的抗菌药物都无法杀灭的“超级细菌”。由多药耐药菌所致的感染疾病治疗困难，已经成为严重感染的主要致病菌，也是导致感染性疾病患者死亡的主要致病菌。因此研制新型的抗多药耐药菌药物，特别是那些具有新的作用机制的抗菌药物，不仅具有重要的科研意义，还有助于解决当前全球性的细菌耐药危机，避免陷入无药可用的严峻局面。DNA旋转酶属于拓扑异构酶IIA的亚型，是细菌内一种催化DNA双链断裂和重新连接进而改变DNA拓扑结构的酶， 它在细菌DNA复制和转录的过程中扮演着重要角色，因此是抗菌药物的重要靶标之一。喹诺酮类抗菌药物自1962年发现以来就已成为临床上广泛应用的细菌DNA旋转酶抑制剂，它们通过与DNA双链直接作用，抑制DNA旋转酶的活性，阻碍DNA的复制，对细菌染色体造成不可逆的损伤，最后导致细菌死亡。近期研究发现一种新型 DNA 旋转酶抑制剂(NBTIs, Novel Bacterial Topoisomerase IIAInhibitors),它具有与喹诺酮类抗菌药物截然不同的结构和作用机制，通过抑制DNA旋转酶的活性杀死顽固的多药耐药病菌。NBTIs对包括喹诺酮耐药菌在内的多种耐药病菌具有十分显著的抑制作用，而GSK299423是NBTIs中活性最佳的化合物，其与DNA双链和DNA旋转酶的X衍射-晶体复合物已有文献报道。晶体复合物显示GSK299423在区别于喹诺酮类的结合部位以独特的结合模式与DNA旋转酶和DNA双链相互作用，是以一种全新的作用机制对多药耐药菌对产生抑制作用。针对GSK299423在DNA旋转酶中新的作用机制研发DNA旋转酶抑制剂，是发现新型的抗多药耐药菌药物的有效手段。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种含苯并吲哚鎗的化合物LTH02作为新型抗菌药物治疗多药耐药细菌感染性疾病的用途。本专利技术使用GSK299423-DNA旋转酶-DNA双链晶体复合物构建基于配体-受体复合物的药效团模型，通过药效团模型和分子对接验证筛选化合物库获得的化合物LTH02。化合物LTH02经抑菌试验，结果表明，该化合物对敏感大肠杆菌，喹诺酮耐药大肠杆菌和多药耐药大肠杆菌均有具有良好的抑制活性。本专利技术所述含苯并吲哚鎗的化合物的化学名称为1，1，3_三甲基_2-吲哚-2-亚基)-1-丙烯基]-1H-苯并吲哚鎗，简称LTH02。化合物LTH02碘化物的结构如图7所示。本专利技术的化合物LTH02，包含该化合物的前体药物和所述前体药物的药学上可接受的盐。“药学上可接受的盐”指含有无毒阴离子的盐，例如(但不限于)氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、甲磺酸盐和4-甲苯磺酸盐。本专利技术还提供一种用于治疗多药耐药细菌感染性疾病的抗菌药物，该药物含有上述的化合物LTH02以及一种或者多种药学上可接受的载体。“药学上可接受的载体”指药学领域常规的稀释剂、填充剂、赋形剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、吸收促进剂、润滑剂、吸附载体等。该药物可以制备成片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂、乳剂、注射剂或干粉剂的形式使用。附图说明图1-图7见说明书附图。其中图1和图2为喹诺酮敏感大肠杆菌的抑菌试验结果，图3和图4为喹诺酮耐 药大肠杆菌的抑菌试验结果，图5和图6为多药耐药大肠杆菌的抑菌试验结果，图7为化合物LTH02碘化物的结构式。图1-图6的加样点1-8为化合物 LTH02,1-8 的浓度分别为:256 μ g/ml, 128 μ g/ml, 64 μ g/ml, 32 μ g/ml, 16 μ g/ml, 8 μ g/ml, 4 μ g/ml, 2 μ g/ml ;加样点9为2 μ g/ml的左氧氟沙星；加样点10为32 μ g/ml的庆大霉素；加样点11为纯DMS0。具体实施例方式下面结合具体实施例对本专利技术做进一步地描述，但具体实施例不以任何方式限制本专利技术。实施例:抑菌试验1.试剂与仪器化合物LTH02的碘化物(IOmg)，购于荷兰Specs公司；牛肉膏蛋白胨培养基，实验室自备；庆大霉素(BIOSHARP，Amresc00304);左氧氟沙星(山东鲁抗晨欣药业有限公司)；分析纯DMSO (南京化学试剂有限公司)等；供试菌种:喹诺酮敏感大肠杆菌(gyrA未突变，外排泵基因检测为阴性，宁波市第一医院提供)，喹诺酮耐药大肠杆菌(Ser83LeU，Asp87Asn，外排泵基因检测为阴性，宁波市第一医院提供)，多药耐药大肠杆菌；主要仪器:SW-CJ-1D单人净化工作台，PYX-DHS隔水式电热恒温培养箱，ZHWY111B恒温摇床，高压灭菌锅。2.化合物贮备液与菌悬液的制备LTH02称量后溶于DMSO配制成256 μ g/ml的贮备液，用二倍稀释法将LTH02贮备液用适量溶剂进行倍比稀释，制备成系列梯度浓度稀释液(256 μ g/ml，128 μ g/ml，64 μ g/ml, 32 μ g/ml, 16 μ g/ml, 8 μ g/ml, 4 μ g/ml, 2 μ g/ml)。各供试菌种从斜面培养基接种到液体培养基中，置于恒温摇床内37°C培养20h，调整菌液浓度到约lX108CFU/ml配制成菌悬液备用。3.牛津杯法测定最低抑菌浓度在无菌操作环境下，取各菌悬液100μ I分别加入制备好的牛肉膏蛋白胨培养基，在各个培养基的表面均匀涂布，室温放置3至5min，制成含菌平皿。用无菌镊子夹取已灭菌的牛津杯置于含菌平皿上，每个平皿放5至6个牛津杯。每个牛津杯分别加入LTH02不同浓度的稀释液各40 μ I。每种细菌设置一个阴性对照，加DMSO溶液40 μ I ;—个全阳性对照，加庆大霉素溶液40 μ I 个半阳性对照，加左氧氟沙星溶液40μ I。完成后将平皿置于370C的恒温培养箱中，培养20h后观察菌落生长情况，测量滤纸片的抑菌圈大小。每个抑菌圈重复测量3次，取3次重复测量的平均值作为结果。以完全没有抑菌圈形成的最低浓度为化合物对该细菌的最低抑菌浓度。抑菌试验结果见表I和说明书附图(图1-图6):表I梯度浓度的LTH02对三种大肠杆菌的最低抑菌浓度测定结果权利要求1.一种含苯并吲哚鎗的化合物LTH02，它的碘化物具有下述结构:2.权利要求1所述的一种含苯并吲哚鎗的化合物LTH02，其特征在于化合物LTH02，包含该化合物的的前体药物和所述前体药物的药学上可接受的盐。“药学上可接受的盐”指含有无毒阴离子的盐，例如(但不限于)氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、甲磺酸盐和4-甲苯磺酸盐。3.权利要求1所述的一种含苯并吲哚鎗的化合物LTH02作为抗菌药物治疗多药耐药细菌感染性疾病的用途。4.权利要求3所述的抗菌药物，其特征在于含有权本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含苯并吲哚鎓的化合物LTH02，它的碘化物具有下述结构：FSA00000872568900011.tif
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：林克江，黄振桂，尤启冬，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：
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