用于活性剂的胃部递送的组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含以下的组合物(包括用于口服施用的药物组合物)：至少一种治疗活性剂、至少一种表面活性剂、至少一种多元羧酸的酯和/或至少一种芳族羧酸的酯以及非水介质，所述组合物在所述组合物的至少一种治疗活性剂的胃吸收中的用途以及利用本发明专利技术的组合物口服施用至少一种治疗活性剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及药物组合物，所述药物组合物促进其中包含的活性剂的胃吸收。专利技术背景生物大分子例如蛋白质、肽、核酸和糖胺聚糖(GAG)的口服施用被认为是生物技术的“圣杯”。转移这些大分子的困难是双重的：(i)其大的尺寸阻止其穿过细胞膜，以及(ii)其可易于被胃肠(GI)腔中存在的各种各样的消化酶降解。虽然大的分子不能穿过GI上皮细胞的膜，但是某些剂，如中链脂肪酸的盐，能够破坏紧密连接的结构，从而可能促使大分子经细胞旁路途径穿过GI的粘膜屏障(参见，Sugibayashi，K.等人Europ.J.Pharm.Sci.36：246-253(2009))。应注意，本领域中已知的可行技术都未表明以合理的收率和重现性实现经GI道的大分子递送。此外，虽然存在声称利用中链脂肪酸的盐实现肠吸收的一些方法(US 2007/0219131和WO 2010/032140)，但是它们都适用于大肠和小肠而当测试胃吸收时都未成功(Motlekar，NA等人J.Drug Target.13：573-583(2005))。专利技术概述在本专利技术的第一方面，提供了包含以下的组合物：至少一种治疗活性剂、至少一种表面活性剂、至少一种多元羧酸的酯和非水介质。在其另一方面，本专利技术提供了包含以下的组合物：至少一种治疗活性剂；至少一种表面活性剂；至少一种多元羧酸的酯和非水介质；所述组合物用于所述至少一种治疗活性剂的胃吸收。在某些实施方式中，本专利技术的组合物被用于所述至少一种治疗活性剂的胃吸收。在某些实施方式中，本专利技术的组合物任选地还包含至少一种芳族羧酸的酯。治疗活性剂如本文所用的，术语“治疗活性剂”意在包括能够促进被施用了所述剂且被施用了任何质量或量的受治疗者的任何类型的治疗性反应的任何剂(从天然来源提取的、半合成的化合物或合成的化合物)。可用于本专利技术的组合物中的治疗活性剂包括用作例如，生物剂、治疗剂、药剂(pharmaceutical agent)或诊断剂，包括显像剂的任何分子或化合物。如本文定义的治疗活性剂包括药物和其他剂，包括但不限于美国药典和其他已知药典中列举的剂。在某些实施方式中，所述至少一种治疗活性剂具有差至可忽略不计的胃肠吸收。具有“差至可忽略不计的胃肠吸收”的剂应理解为包括一种剂，所述剂穿过胃肠道的任何部分的胃肠吸收是低的，即，与当通过注射施用时该剂的血液水平相比，其口服生物利用率少于约5％甚至少于约1％。应注意，由于本专利技术的所述至少一种治疗剂的差至可忽略不计的胃肠吸收，该剂当经肠施用，即，通过口服施用、直肠施用或舌下施用时不提供任何治疗作用。具有差至可忽略不计的胃肠吸收的剂不能有效地穿过生物屏障，例如细胞膜或紧密连接。例如，这些剂不以足以实现临床疗效的量透过生物膜。在某些实施方式中，所述差至可忽略不计的吸收的剂包括但不限于：核酸、糖胺聚糖、蛋白质、肽、多肽、多核苷酸、多糖或药学活性剂例如诸如激素、生长因子、肠降血糖素、神经营养因子、抗凝血剂、生物活性分子、毒素、抗生素、抗真菌剂、抗病原剂、抗原、抗体、单克隆抗体、抗体片段、可溶性受体、免疫调节剂、维生素、抗肿瘤剂、酶、促性腺激素、细胞因子、抗高血压剂或其他治疗剂。在其他实施方式中，所述至少一种治疗活性剂是大分子。当述及“大分子”时，其应理解为包括具有约0.5kDa至约200kDa之间的分子量的任何分子(从天然来源提取的、半合成的化合物或合成的化合物)。在另外的实施方式中，所述大分子具有约0.5kDa、1kDa、1.5kDa、2kDa、2.5kDa、3kDa、3.5kDa、4kDa、4.5kDa、5kDa、5.5kDa、6kDa、6.5kDa、7kDa、7.5kDa、8kDa、8.5kDa、9kDa、9.5kDa、10kDa、15kDa、20kDa、25kDa、30kDa、35kDa、40kDa、45kDa、50kDa、55kDa、60kDa、65kDa、70kDa、75kDa、80kDa、85kDa、90kDa、95kDa、100kDa、110kDa、120kDa、130kDa、140kDa、150kDa、160kDa、170kDa、180kDa、190kDa、200kDa的分子量。又在其他实施方式中，所述大分子具有低于2kDa的分子量。在其他实施方式中，所述大分子选自蛋白质、肽、脂质、核酸、糖胺聚糖或其任意组合。在某些实施方式中，糖胺聚糖包括但不限于肝素、肝素衍生物、硫酸肝素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素和透明质酸。在另外的实施方式中，肝素衍生物包括但不限于低分子量肝素例如，依诺肝素、达肝素(dalteparin)、亭扎肝素(tinzaparin)和磺达肝素(fondaparinux)。在其他实施方式中，核酸包括但不限于特异性DNA序列(例如，编码基因)、特异性RNA序列(例如，RNA适体、反义RNA、siRNA或特异性抑制RNA(RNAi))、聚CpG或核酸的聚I:C合成聚合物(poly I:C synthetic polymers of nucleic acids)。在另外的实施方式中，蛋白质包括但不限于，胰岛素、C-肽、红细胞生成素(EPO)、胰高血糖素样肽1(GLP-I)及其类似物如艾塞那肽(Exenatide)、促黑素细胞激素(α-MSH)、甲状旁腺激素(PTH)、甲状旁腺激素的氨基酸1-34(PTH(1-34))、生长激素、肽YY的氨基酸3-36(PYY(3-36))、降钙素、白介素-2(IL-2)、α1-抗胰蛋白酶、粒细胞/单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、T20、单克隆抗体例如抗TNF抗体、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、促黄体生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)、脑啡肽、达拉根(dalargin)、京都肽(kyotorphin)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、水蛭素、二价水蛭素(hirulog)、促黄体生成素释放激素(LHRH)及其用作激动剂或拮抗剂的类似物、脑来源的利尿钠肽(BNP)、醋酸格拉替雷、凝血因子VIII；凝血因子IX；和神经营养因子、人绒膜促性腺激素(HCG)、组织纤溶酶原激活物(TPA)、催产素、及其类似物和其组合。另外的药物活性剂可选自由维生素B12、二膦酸盐(例如，帕米膦酸二钠、阿仑膦酸盐、依替膦酸盐、替鲁膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸、氯膦酸钠和伊班膦酸)、紫杉醇、卡泊芬净或氨基糖苷抗生素组成的组。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.08.23 US 61/376,0601.一种组合物，包含：
-至少一种治疗活性剂；
-至少一种表面活性剂；
-至少一种多元羧酸的酯；以及
-非水介质。
2.一种组合物，包含：
-至少一种治疗活性剂；
-至少一种表面活性剂；
-至少一种多元羧酸的酯；以及
-非水介质，
所述组合物用于所述至少一种治疗活性剂的胃吸收。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述至少一种治疗活性
剂具有差至可忽略不计的胃肠吸收。
4.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述至少一种治疗活性
剂是大分子。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述大分子选自蛋白质、肽、
脂质、核酸、糖胺聚糖及其任意组合。
6.根据权利要求4或5所述的组合物，其中所述大分子具有约0.5kDa
至约200kDa之间的分子量。
7.根据权利要求3所述的组合物，其中具有差至可忽略不计的胃肠
吸收的所述至少一种治疗活性剂具有低于2kDa的分子量。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种治
疗活性剂选自激素、生长因子、肠降血糖素、神经营养因子、抗凝血剂、
毒素、抗生素、抗真菌剂、抗病原剂、抗原、抗体、单克隆抗体、抗体片
段、可溶性受体、免疫调节剂、维生素、抗肿瘤剂、心血管剂、抗高血压
剂、用于治疗神经系统疾病的剂、能够治疗肝病或肾病的剂、酶、促性腺
激素、细胞因子或其任意组合。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种治
疗活性剂选自由胰岛素、C-肽、红细胞生成素(EPO)、胰高血糖素样肽1
(GLP-I)、促黑素细胞激素(α-MSH)、甲状旁腺激素(PTH)、甲状旁腺激素
的氨基酸1-34(PTH(1-34))、生长激素、肽YY的氨基酸3-36(PYY(3-36))、
降钙素、白介素-2(IL-2)、α1-抗胰蛋白酶、粒细胞/单核细胞集落刺激因
子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、T20、单克隆抗体例如抗TNF
抗体、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、促黄体生成素(LH)、促卵泡激素
(FSH)、脑啡肽、达拉根、京都肽、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、水
蛭素、二价水蛭素、促黄体生成素释放激素(LHRH)、脑来源的利尿钠肽
(BNP)、醋酸格拉替雷、凝血因子VIII；凝血因子IX、神经营养因子、人
绒膜促性腺激素(HCG)、组织纤溶酶原激活物(TPA)、催产素及其任何类
似物和其组合组成的组。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种活
性剂是聚阴离子化合物。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种活
性剂是胰岛素。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种治
疗活性剂构成所述组合物的总重量的至少约0.001至约20％wt。
13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种表
面活性剂选自脂肪酸或其盐、胆汁酸或其盐、松香酸或其盐或其任意组合。
14.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种表
面活性剂是至少一种脂肪酸或其盐。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述脂肪酸是中链脂肪酸
或其盐。
16.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种表
面活性剂构成所述组合物的总重量的至少约2至约20％wt。
17.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述非水介质包
含至少一种一元醇、低元醇或多元醇或其任意组合。
18.根据权利要求17所述的组合物，所述非水介质包含至少一种低
元醇。
19.根据权利要求18所述的组合物，所述低元醇是丙二醇。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的组合物，其中所述至少一
种一元醇、低元醇或多元醇或其任意组合构成所述组合物的总重量的至少
约10至约90％wt。
21.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述至少一种多
元羧酸的酯选自C1-C8烷基酯和C6-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：什姆埃尔·本萨松，
申请(专利权)人：耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展有限公司，
类型：
国别省市：