用于眼后节疾病治疗的液体药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了基于液体辅料的药物组合物，该液体辅料的密度大大高于含水生理液体的密度。该组合物在眼科中作为药物是有用的，尤其用于侵袭眼后节的病症的治疗。它们可以被局部给药或通过球周注射以最低侵入性的方式给药进入眼内。优选的液体辅料选自半氟化烷烃。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及液体形式的药物组合物，该药物组合物适于传输活性成分至眼后节。
技术介绍
目前，侵袭眼后节组织的眼科疾病在大多数情况下是世界范围的不可逆失明的原因。这包括如青光眼、年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、视网膜色素变性等病症。青光眼是一种以严重损害视神经，导致渐进的、潜在的不可逆转的视力丧失为特征的疾病。这种损害涉及以丧失视网膜神经节细胞为特征模式。青光眼经常(但并非总是如此)伴有增加的眼内压。据WHO估计，2002年全球该疾病占失明的原因的12%以上。在2002年，全球年龄相关的黄斑变性占失明的8.7%。这是一种涉及以损坏视网膜、从而导致视场的中心丧失视力为模式的病症，也被称为黄斑。糖尿病性视网膜病变是一种眼部病症，其侵袭高达80%的所有患糖尿病10年或以上的患者，占全球失明的发生率的约5%。视网膜病变是视网膜微血管变化的结果。高血糖引起的眼周细胞死亡导致毛细血管壁损伤和潜在地导致水肿，如黄斑水肿等。在没有治疗的情况下，结果可能发展成模糊的视力，并最终失明。视网膜色素变性描述了一组眼科疾病，其具有遗传起源，以渐进性视网膜萎缩症为特征，即光感受器或视网膜色素上皮细胞变性，从而导致视力损失。病症往往体现为暗适应受损或夜盲症的形式，随后发展为外围视野减少。在疾病的发展阶段，可能涉及中心视力丧失。对于侵袭眼后节的组织的疾病中的至少一些，通过药物治疗可能会减慢其发展，减轻症状的严重程度，或甚至基本上控制病情。例如，在青光眼的情况下，使用一些种类的活性剂有显著的成功，包括前列腺素类似物(如拉坦前列素、比马前列素、和曲伏前列素)，β -肾上腺素能受体拮抗剂(如噻吗洛尔、左布诺洛尔、倍他洛尔)，α -2-肾上腺素能受体激动剂(如溴莫尼定)，碳酸酐酶抑制剂(如多佐胺、布林佐胺和乙酰唑胺)。然而，在眼科有效地输送活性剂到眼后部仍然是重大的问题。最常见的是，眼科药物治疗典型地依赖于将液体制剂局部给药至眼的前部。大多数患者都很熟悉眼药水，它们的使用被认为相对地简单和方便，并且局部途径的非侵入性使得其确定用于自行给药。另一方面，只有一小部分的局部给药的药物物质-通常小于约5%-达到需要药理活性的位置。只有一小部分体积的给药的制剂(通常约30至50微升)由于泪囊有限的体积容量:给药的液量的显著部分通过闪烁的眼睑排出，且其他部分通过鼻泪管系统地吸收，从而可能导致药物副作用。局部给药到结膜穹窿之后，确实到达眼后节的药物物质的部分首先必须扩散通过泪腺膜、角膜(对于大多数药物的一大障碍)、前水室、和玻璃体腔，其扩散路径的特征为相对小的面积、相对长的扩散距离、和一些竞争路径从而导致药物的损失。因此，根据药物物质的性质，获得在眼后节的治疗浓度会具有相当的挑战性。 近年来，对一些局部眼用给药途径的替代品进行了研究。特别是，已经提出了用于眼内和眼周给药的新的方法、设备和组合物。玻璃体内注射是药物输送到后节的最直接的方法，且用这种类型的注射比局部给药后更可能取得和维持治疗药物的水平。这条路线的缺点是玻璃体液体经历了一些较快的周转，使得引入的药物迅速消散。同时，玻璃体内注射需要专门医生的服务，对于自行给药或由护士给药，玻璃体内注射显然是不可行的。对于患者来说，注射的方式非常不舒服，虽然局部麻醉但他们可能也是极其痛苦的。由于许多侵袭眼后节的病症是慢性或亚慢性性质，玻璃体内注射必须定期进行，这对于患者来说更加难以接受，且带来了一些相当大的风险:医源性眼部感染和眼部损伤。为了在一定程度上改善患者的方便性，已经研制了用于玻璃体给药的药效持久的制剂。这些仍要注射入眼球，或甚至需要更全面的眼科手术以注入(和移除，这取决于特定的输药系统)，但可以大大降低给药频率。建议的制剂设计是胶体药物载体如脂质体、树状聚合物、聚合物微粒和凝胶，以及如在W02010/062394和W02008/060359等中公开的固体植入物。根据药物载体的性质，这些给药系统可在数天、数周或数月的期间内提供药物释放。为了避免玻璃体内注射相关的不便和风险，各种形式的眼周给药已经发展成为替代。这些措施包括在特定的Tenon囊下注射、结膜下注射或眼球后注射。与玻璃体内注射相t匕，该药物输送方法被认为较安全，较少侵入性，并提供了局部药物持久性的一些潜力。当患者被指示向鼻下看时，Tenon囊下注射通常使用短针，将其引入通过颞侧球结膜至Tenon囊下空间。然后插管沿球体以轻轻掠过的运动向后推进以防止意外刺穿眼球，直到衬套达到结膜的进入部位，这时排出制剂。在典型的结膜下注射过程中，插入针且药物输送到结膜和巩膜之间的空间。球后注射给药经常用于提供局部麻醉。中等短针插入骨性眶的下外侧缘并直的向后推进约1.5厘米，直到它通过球体的赤道。然后，它指向内侧和向上朝向眼眶的顶点，刺穿划定球后空间的肌锥。可以输送几毫升注射量到这个部位。然而，即使可能比玻璃体内注射稍微较少令人不安，很明显这些注射方法根本不会对患者造成不方便或不产生不慎刺穿眼球或感染相关的风险。因此，作用于眼后节的药物的改进的给药方法的需要仍然存在。更具体地，需要一种具有潜力的方法以实现将治疗化合物更多特定目标地、有效地给药到眼后节组织。特别地，需要一种方法克服了目 前已知的眼科药物给药方法的缺点中的一个或多个缺点。此外，需要一种比目前实行的方法更安全、更方便的方法。进一步的方面，需要用于实施这种改进的方法的药物组合物和试剂盒。因此，本专利技术的一个目的是提供作用于眼后的活性成分的改进的输送方法。进一步的目的是提供一种方法，其克服了公知的和现用给药方法相关的一种或多种缺点。进一步的方面，本专利技术的一个目的是提供适于进行这样的方法的药物组合物。根据本专利技术的说明书和权利要求书，这些目的和进一步的目的将变得更加清楚。
技术实现思路
在第一方面，本专利技术提供了一种用于治疗患者的眼后节相关组织的疾病或病症的方法。该方法包括第一步骤:通过局部给药到眼的表面和/或通过眼周注射施用药物组合物，该组合物含有不含水的、生理上可耐受的、密度为至少约1.2克/毫升的液体辅料；接着第二步骤:使患者处于仰卧位朝上足够长的时间段，以允许组合物从给药部位迁移到眼后节中的部位。在第二方面，本专利技术提供了一种用于治疗患者的眼后节相关组织的药物组合物。该组合物包括不含水的、生理上可耐受的、密度为至少约1.2克/毫升的液体辅料，并通过局部给药到眼的表面和/或眼周注射给药。优选地，该治疗包括在组合物的给药之后的时间段，在该时间段患者处于仰卧位朝上，其中所述时间段足够长，以允许组合物从给药部位迁移到眼后节中的部位。优选地，浓密的、不含水的液体辅料包括全氟化碳、半氟化烷烃、和/或聚硅氧烷。特别地，半氟化烷烃对于实施本专利技术非常有用。本专利技术的方法和组合物可用于提供对眼后节引入的活性成分的缓释，有利于管理各种眼科疾病，如年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、青光眼、视网膜色素变性、巨细胞病毒性视网膜炎。具体实施例方式本专利技术提供了一种用于治疗患者的眼后节相关组织的疾病或病症的方法。该方法包括第一步骤:通过局部给药到眼的表面和/或通过眼周注射施用药物组合物，该组合物含有不含水的、生理上可耐受的、密度为至少约1.2克/毫升的液体辅料；接着第二步骤:使患者处于仰卧位朝上足够长的时间段，以允许组合物从给药部本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：克莱夫·G·威尔逊，
申请(专利权)人：诺瓦利克有限责任公司，
类型：
国别省市：