一种来那度胺的新制备方法技术

本发明专利技术公开了一种制备来那度胺(3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮)的方法，包括分子内关环、脱保护、相转移催化反应、催化氢化、碱化等步骤，该工艺路线新颖，步骤短，反应收率高，生产成本低，具有较大的实施价值和社会经济效益。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学合成领域，具体是。
技术介绍
来那度胺(Ienalidomide) (3-(7-氨基_3_氧代-1H-异吲哚_2_基)哌啶-2，6-二酮)，是由美国Celgene公司研发的新型免疫调节剂，于2006年I月获美国FDA批准上市，商品名Revlimid，临床主要用于治疗5q缺失(第5对染色体长臂的间隙基因缺失)的骨髓增生异常综合征(MDS)亚型及多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤(multiplemgeloma，MM )是一种难治愈的恶性B细胞疾病，患者的骨髓恶性细胞不断 增生导致正常细胞无法发挥作用。骨髓增生异常(myelodysplasticsyndrome, MDS)是克隆性造血肿瘤，当骨髓中的血细胞始终处于不成熟阶段而不能履行其必要功能时，骨髓增生异常综合征就会发生，骨髓中充满了这些不成熟细胞，抑制了正常细胞的发展。丽和MDS的化疗始于20世纪60年代，此后30年中，马法兰联合泼尼松一直是此类疾病的标准治疗方案，1996年才有研究证实大剂量化疗加干细胞移植确实可为患者带来益处，但是此类疾病的复发率高，而且可使用的补救治疗很少。随着对疾病机制认识的深入和一些新药如沙利度胺(thalidomide)和来那度胺陆续被批准用于治疗MM和MDS，使得该类疾病的治疗发生了划时代的变化，患者的生存预后得到了显著改善。来那度胺可通过激活T细胞，产生白介素-2 (IL-2)，增强NK细胞的免疫活性，发挥免疫调节作用；可引起骨髓瘤细胞的凋亡，抑制由细胞因子和骨髓基质细胞介导的肿瘤细胞抗药性的产生，具有抗血管生成作用。来那度胺是沙利度胺的新一代衍生物，其化学性质比沙利度胺更稳定，具有更强的血管生成抑制、免疫调节、诱导细胞凋亡和直接的杀肿瘤活性等作用，而且几乎无神经毒性和致畸性，相对于沙利度胺临床应用更安全，不良反应更小，目前该药物已经获得治疗MM和MDS的罕见病药物地位。来那度胺的结构式为:权利要求1.一种制备来那度胺的方法，其特征在于包括以下步骤: 1)以N-Boc-L-谷氨酰胺为原料，进行分子内关环制得3-N-Boc-氨基哌啶-2，6-二酮； 2)在HCl饱和的有机溶剂中脱保护得到3-氨基哌啶-2，6-二酮盐酸盐； 3)在相转移催化条件下与2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯制得3-(7-硝基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6- 二酮； 4)在酸性体系中经Pd/C催化氢化得到来那度胺的盐酸盐，经碱化后制得目标产物来那度胺。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤I)中分子内关环反应的缩合试剂为二环己基碳二亚胺，溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1，4-二氧六环、氯仿中的一种或其中几种的混合物。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)中的有机溶剂是乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环中的其中一种，或者上述溶剂中的其中一种与甲醇或乙醇的混合物。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)中的溶剂是二氯甲烷、氯仿、甲苯中的一种或几种的混合物，催化反应的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种，相转移催化剂为季铵盐类化合物，包括四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵坐寸ο5.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤4)中的催化剂为5%-10%的Pd/C，溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、水中的一种或几种的混合物，加入的酸为浓盐酸、浓硫酸、高氯酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等中的一种，碱化试剂为碳酸氢盐和碳酸盐，包括碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾。6.如权利要求1所述的方法， 其特征在于步骤I)至步骤4)中的反应温度介于室温与溶剂的回流温度之间。全文摘要本专利技术公开了一种制备来那度胺(3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮)的方法，包括分子内关环、脱保护、相转移催化反应、催化氢化、碱化等步骤，该工艺路线新颖，步骤短，反应收率高，生产成本低，具有较大的实施价值和社会经济效益。文档编号C07D401/04GK103193763SQ20131012287公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月10日 优先权日2013年4月10日专利技术者曾智丽, 盛荣, 竺彬, 赵丽英, 王美红 申请人:杭州百诚医药科技有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备来那度胺的方法，其特征在于包括以下步骤：1）以N?Boc?L?谷氨酰胺为原料，进行分子内关环制得3?N?Boc?氨基哌啶?2,6?二酮；2）在HCl饱和的有机溶剂中脱保护得到3?氨基哌啶?2,6?二酮盐酸盐；3）在相转移催化条件下与2?溴甲基?3?硝基苯甲酸甲酯制得3?(7?硝基?3?氧代?1H?异吲哚?2?基)哌啶?2,6?二酮；4）在酸性体系中经Pd/C催化氢化得到来那度胺的盐酸盐，经碱化后制得目标产物来那度胺。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：曾智丽，盛荣，竺彬，赵丽英，王美红，
申请(专利权)人：杭州百诚医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：