【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药领域，具体是指一种涉及抗疟疾类药物青蒿素的制备方法。
技术介绍
青蒿素(Artemisinin),从中药黄花蒿中提取的有过氧基团的倍半職内酯抗痕疾类药物，是中国发现的第一个被国际公认的天然药物。青蒿素的抗疟机理与其它抗疟药不同，它的主要作用是通过干扰疟原虫的表膜-线粒体功能，而非干扰叶酸代谢，从而导致虫体结构全部瓦解。另外，以青蒿素为原料，还可合成多种其衍生物，如双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等。这些青蒿素 类药物毒性低、抗虐性强，被WTO批准为世界范围内治疗脑型疟疾和恶性疟疾的首选药物。目前药用青蒿素是从中药青蒿即菊科植物黄花蒿的叶和花蕾中分离获得的。由于青蒿的采购、收获，直至工厂加工提取，环节较多，费时费力，且不同采集地和不同采集期青蒿品质有很大的差别，同时，大量采集自然资源，必然会破坏环境和生态平衡，导致资源枯竭。因此，为增加青蒿素的资源，世界各国都在加紧开展青蒿素及其衍生物的开发研究，长期稳定地和大量地供应青蒿素成为各国科学家面临的严峻考验。所以，开发青蒿素的化学合成，不仅节约资源，对环境友好，同时还可以降低患者的用药成本，更为有效地抑制疟疾对人类造成的危害。专利US4992561以二氢青蒿酸为原料，采用光化学的方法来引入过氧键。由于光化学自身的限制，如操作繁琐，不宜大规模生产，因此很难实现工业化生产。文献(Tetrahedron, 1986, 42, 819-828)报道了用(R) _(+)_香草醒为原料来合成青蒿素的方法，然而由于合成路线长，总收率低，原子经济性差。加之也是采用光化学的方法来引入过氧键，难以实现工业化生产。...
【技术保护点】
一种药用青蒿素的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：步骤一：以青蒿酸为起始原料，经过还原反应生成二氢青蒿酸2；步骤二：二氢青蒿酸2通过对羧基的保护得到二氢青蒿酸衍生物4；步骤三：二氢青蒿酸衍生物4再经过氧化反应得到相应的过氧化二氢青蒿酸衍生物5；步骤四：过氧化二氢青蒿酸衍生物5在酸催化下重排、再纯化得到青蒿素1；步骤四中，所述的酸催化重排反应是指过氧化二氢青蒿酸衍生物5于有机溶剂中及氧气氛围下经酸催化重排得到青蒿素1；所述的有机溶剂为可用于该反应的常用有机溶剂，其用量为50～10000mL/摩尔；所述的酸为所有可用于该反应的Bronsted酸或Lewis酸；所用酸与过氧化二氢青蒿酸衍生物5的摩尔比为1：（1～100）。
【技术特征摘要】
1.一种药用青蒿素的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤: 步骤一:以青蒿酸为起始原料，经过还原反应生成二氢青蒿酸2 ; 步骤二:二氢青蒿酸2通过对羧基的保护得到二氢青蒿酸衍生物4 ； 步骤三:二氢青蒿酸衍生物4再经过氧化反应得到相应的过氧化二氢青蒿酸衍生物5 ； 步骤四:过氧化二氢青蒿酸衍生物5在酸催化下重排、再纯化得到青蒿素I ; 步骤四中，所述的酸催化重排反应是指过氧化二氢青蒿酸衍生物5于有机溶剂中及氧气氛围下经酸催化重排得到青蒿素I;所述的有机溶剂为可用于该反应的常用有机溶剂，其用量为50 IOOOOmL/摩尔；所述的酸为所有可用于该反应的Bronsted酸或Lewis酸；所用酸与过氧化二氢青蒿酸衍生物5的摩尔比为1:(1 100)。2.根据权利要求1所述的药用青蒿素的制备方法，其特征在于:步骤一中，所述的还原反应是指青蒿酸在反应溶剂存在下，以负载于木炭的钯或氢氧化钯、负载于三氧化二铝的铑、Raney镍、氧化钼其中之一为催化剂，用氢气为还原剂，或者在氯化镍的存在下以硼氢化钠为还原剂，其中青蒿酸与所述的催化剂的摩尔比为1:0.01 1，青蒿酸与氯化镍、硼氢化钠的摩尔比为1:0.01 10:1 20。3.根据权利要求2所述的药用青蒿素的制备方法，其特征在于:步骤一中，当以氢气为还原剂时，反应所用氢气的压力为I lOObar，温度为-50 60°C。4.根据权利要求3所述的药用青蒿素的制备方法，其特征在于:步骤一中，所述的还原反应所用氢气的压力为50bar，反应温度为25°C。5.根据权利要求2所 述的药用青蒿素的制备方法，其特征在于:步骤一中，所述的在氯化镍的存在下以硼氢化钠为还原剂时，还原反应温度为-50 60°C。6.根据权利要求5所述的药用青蒿素的制备方法，其特征在于:所述的还原反应温度为-40°C。7.根据权利要求2-6任一项所述的药用青蒿素的制备方法，其特征在于:所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，正丁醇、异丁醇、四氢呋喃或甲苯。8.根据权利要求1所述的药用青蒿素的制备方法，其特征在于:步骤二中，所述的对羧基保护是指在碱性存在下，二氢青蒿酸2在有机溶剂中经过对羧基的保护得到二氢青蒿酸衍生物4,其中:二氢青蒿酸2与碱的用量摩尔比为1:(1 30),反应温度为-50 60°C ；所述的碱为所有可用于该反应的无机碱或有机碱。9.根据权利要求8所述的药用青蒿素的制备方法，其特征在于:所述的有机溶剂为所有可用于该反应的有机溶剂，其用量为100 5000mL/摩尔。10.根据权利要求9所述的药用青蒿素的制备方法，其特征在于:所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯、甲醇、乙醇、四氯化碳、异丙醇、DMF或DMS0。11.根据权利要求8所述的药用青蒿素的制备方法，其特征在于:所述的对羧基保护，所用的保护试剂为碘甲烷、重氮甲烷、甲氧基甲基氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯、三甲基硅基氯、2-氯-四氢吡喃、乙酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苄基氯、苄基溴、新戊酰基氯、三乙基硅基氯、叔丁基二甲基硅基氯或叔丁基二苯基硅基氯，二氢青蒿酸与保护试剂的摩尔用量比是1:1 10。12.根据权利要求1或8所述的药用青蒿素的制备方法，其特征在于:所述的二氢青蒿酸衍生物4中的R-为用于保护酸基的基团，所述的用于保护酸基的基团为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷烃基、甲酸某酯基、MOM、TMS、THP、Ac、Ms、Ts、Bz、Piv、TES, TBS 或 TBDPS ；13.根据权利要求12所述的药用青蒿素的制备方法，其特征在于:所述烷基是指具有CnH2n+1结构通式的、直链或支链的脂肪烃基，n=l 8，所述烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1- 丁基、2-甲基-3- 丁基、2，2- 二甲基-1- 丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2戊基、3_甲基_2_戍基、4_甲基_2_戍基、2，2- _■甲基_1-丁基、3，3- _■甲基_1-丁基、2_乙基-1- 丁基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基。14.根据权利要求12所述的药用青蒿素的制备方法，其特征在于:所述烯基是指含有一个或多个碳碳双键的直链或支链的烃基...
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